疾病名：小儿丙型病毒性肝炎 所属部位：腹部

就诊科室：肝炎,儿科

症状检查：总胆红素（TBIL,STB）

　　(一) 发病原因

　　丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)属于黄病毒科，基因组为单正链RNA，有包膜和核衣壳。主要有5个基因型，其分布有地域性，我国以Ⅱ型和Ⅲ型为主。HCV在细胞培养中增殖困难，黑猩猩是目前惟一理想的模型动物。加热100℃ 10min、紫外线、20%次氯酸和氯仿处理可灭活病毒。

　　丙肝病毒经血传播，潜伏期较长，感染后可长期带毒或导致丙肝，丙肝更易发展为慢性肝炎。但HCV在血清中滴度较低，长期未能用血清学方法检出。抗HCV出现较晚，慢性感染者抗HCV可持续高滴度。HCV对有机溶剂敏感，甲醛、37℃ 96h、60℃ 1h、100℃ 5min均可灭活。

　　(二)发病机制

　　丙型肝炎(viral hepatitis C)的致病机制未完全明确。现认为HCV有直接致细胞病变作用，又能诱导免疫性损伤。特异性CTL是机体清除HCV的主要机制，同时又是直接或间接破坏感染肝细胞的重要原因。Fas抗原介导的感染肝细胞凋亡亦参与肝细胞坏死的机制。

　　HCV进入体内之后，引起病毒血症。血浆中HCV浓度约为100—100000000/ml。病毒血症间断地出现于整个病程。在第一周即可从血液或肝组织中用PCR法检出HCV RNA。第2周开始，可检出抗HCV。少部分病例感染3个月后才检测到抗HCV。由于缺乏适当的细胞培养体系，HCV致病机制方面的研究受到一定限制。

　　目前研究认为HCV致肝细胞损伤有下列因素的参与，其中免疫应答起着更重要的作用。

　　(1)HCV直接杀伤作用：HCV在肝细胞内复制干扰细胞内大分子的合成，增加溶酶体膜的通透性而引起细胞病变;另外，HCV表达产物(蛋白)对肝细胞有毒性作用，在体外表达HCV某些蛋白(如包膜蛋白)时，发现它们对宿主菌或细胞有毒性作用。

　　(2)宿主免疫因素已证实肝组织内存在HCV特异细胞毒性淋巴细胞(CD8+T细胞)，可攻击HCV感染的肝细胞。另外，CD4+Th细胞被致敏后分泌的细胞因子，在协助清除HCV的同时，也导致了免疫损伤。

　　(3)自身免疫，HCV感染者常伴有自身免疫改变，如胆管病理损伤与自身免疫性肝炎相似;常合并自身免疫性疾病，血清中可检出多种自身抗体，如抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗单链DNA抗体、抗线粒体抗体等，均提示自身免疫机制的参与。

　　(4)细胞凋亡：正常人肝组织内无Fas分子的表达HCV感染肝细胞内有较大量的Fas表达，同时，HCV可激活CTLFasL五，Fas和FasL是诱导细胞凋灭亡的膜蛋白分子，二者结合导致细胞凋亡。

　　HCV感染后易慢性化，超过50%的HCV感染者转为慢性化的可能原因主要有：

　　(1)HCV的高度变异性。HCV在复制过程中由于所依赖之RNA的RNA聚合酶缺乏校正功能，在HCV RNA的复制过程中容易出现错误;同时由于机体免疫压力使HCV不断发生变异，甚至在同一个体出现变种毒株，病毒即以此来逃避宿主机体的免疫监视，导致慢性化;

　　(2)HCV对肝外细胞的泛嗜性。特别是存在于外周血单核细胞(PBMC)中的HCV，成为反复感染肝细胞的来源;

　　(3)HCV在血液中滴度低，免疫原性弱，机体对其免疫应答水平低下，甚至产生免疫耐受，造成病毒持续感染。

　　小儿的解剖生理与成人不同，故临床表现也有差异：

　　1、发病急者较多，发热较多，黄疸前期短者较多，有呼吸道症状者较多

　　2、黄疸型者较多

　　3、秋冬季发病者较多

　　4、由于消化功能较弱，代偿能力较左，因此，患肝炎时，消化症状如呕吐、腹泻等常较成人明显

　　5、肝脾肿大多且显著，肝功能异常明显

　　临床特点：

　　1.潜伏期 本病潜伏期为2～26周，平均7.4周。血制品引起的丙型肝炎潜伏期短，一般为7～33天平均19天。

　　2.临床经过 临床表现一般较乙型肝炎为轻多为亚临床无黄疸型，常见单项ALT升高长期持续不降或反复波动，患者ALT和血清胆红素平均值较低，黄疸持续时间较短。但也有病情较重，临床难与乙型肝炎区别。

　　3.急性丙型肝炎 多起病隐匿，症状较轻，常见乏力或活动耐力下降、厌食、腹部不适等。约25%出现黄疸，多呈轻度。肝脏轻到中度增大，脾大少见。ALT可表现为单相或多相型增高，后种类型预示肝损害严重或易发展成慢性型。病程约3～6个月或更长时间。有明显转慢性化倾向，约40%～60%转为慢性肝炎。

　　4.慢性丙型肝炎 分型同乙肝。病毒血症可呈持续性或间歇性，以前者多见，自然痊愈的可能性极小，部分病儿可发展为肝炎肝硬化。

　　5.亚临床型丙型肝炎 为儿科常见临床类型。患儿无肝炎症状，常在体检或因其他疾病就医时发现肝炎病情，进一步追查病原方得以诊断。追问相关病史可发现有些患儿尚处于急性期，而有些已进入慢性阶段。

　　6.病毒携带状态 从无肝炎症状，定期随访也无肝脏大小和质地异常，ALT无升高。肝活检基本正常或呈轻微病变。

　　7.婴儿HCV感染的特点

　　(1)显性感染：易出现黄疸，脾大较年长儿多见。

　　(2)经母婴传播获得感染：婴儿可呈短暂的病毒血症，即在出生数月后病毒血症消失，抗HCV多随之阴转。

　　8.HCV与其他病毒混合感染

　　(1)与HIV混合感染：对经母婴传播获得混合感染婴儿的研究表明，两种病毒有协同致病作用：HIV感染病情进展更快，HCV病毒血症水平显著增高。

　　(2)与HBV混合感染：可加剧肝脏损害，增加发生重型肝炎和肝细胞癌的危险性。HCV复制常占优势。

　　诊断方法

　　1.临床排除法 凡不符合甲型、乙型、戊型病毒性肝炎诊断标准，并除外巨细胞病毒症状性感染、EB病毒及其他已知原因的肝炎，如药物性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝病等，流行病学提示为非消化道感染者可疑似为丙型肝炎。

　　2.特异性诊断 血清抗HCV阳性，和证实肝脏或肝外组织如唾液腺、脾脏、外周血单核细胞和T淋巴细胞中HCVAg阳性或HCV RNA阳性，均可作出诊断。由于免疫法检测HCV抗体，需要长期连续检测，且近40%的急性丙型肝炎始终检测不到抗HCV，及未标化的多种PCR检测HCV RNA可存在假阳性，若能抗HCV和HCV RNA同时阳性，或连续HCV RNA 2次阳性的意义更大。

　　3.确定诊断 凡临床诊断为急性、慢性、重症肝炎或肝炎后肝硬化病例，经病原学或血清学特异性诊断方法确定为丙型肝炎病毒感染的病人才作为确诊病例。儿童中存在一种以上病毒的重叠或合并感染,需要加以区分。

　　1.感染中毒性疾病 染性疾病如败血症、伤寒、传染性单核细胞增多症、钩端螺旋体病。中毒性肝炎、寄生虫病等常并发肝功能异常。因此是原发的肝病还是继发的肝损害乃是临床经常遇到的问题，应注意区别。

　　2.婴儿肝炎综合征 新生儿肝炎综合征或婴儿肝炎综合征作为临床病名是可以的，但病原学上包括可经母婴传播的乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒(HCV)、庚型肝炎病毒(HGV)，以及巨细胞病毒(CMV)、EB病毒、各种肠道病毒、副黏病毒、单纯疱疹病毒、弓形虫等，要作出明确病原诊断常因各种临床限制而相当困难。

　　3.营养性疾病 小儿慢性肝炎的局部症状不明显，有时只有一般健康和生长发育状况不佳。在考虑营养不良等常见病的同时，应对肝脏情况和HBV血清标志物进行检查。

　　4.代谢性疾病偶有e抗原阳性母亲的婴幼儿发生重症肝炎、肝功能衰竭的，这时需要与少见的一些先天性代谢异常作鉴别，如酪氨酸血症、瓜氨酸血症、糖原贮积症、半乳糖血症、肝豆状核变性等，患儿也有肝大和肝功能衰竭临床表现。由于急性乙肝病毒重症肝炎的HBsAg常为阴性，更增加乙肝诊断的困难。这时病原学诊断不能依靠HBsAg，此时HBV DNA、抗HBc IgM检测有较大意义。

　　合流行病学特征、临床表现，主要靠特异性诊断的实验方法。

　　主要见于重型肝炎和慢性肝炎，可发展为肝炎肝硬化、肝细胞癌。

　　1.胆道感染　　常与重型肝炎同时发生或见于慢性肝炎患儿，自觉症状不明显，较常见的表现为持续低热或中度发热。或黄疸持续不退，偶尔发现外周血白细胞增高，局部体征少见。主要通过十二指肠引流、胆汁检查及培养可确诊，超声波检查可辅助诊断。

　　2.溶血　　急性肝炎早期因急速出现溶血危象，病情比较严重，患儿因重度贫血而伴有精神萎靡。黄疸迅速加重，血清胆红素增高，以间接胆红素为主，外周血红细胞、血红蛋白降低，网织红细胞增高。

　　3.再生障碍性贫血　　重型肝炎或较重的急性黄疸型肝炎、黄疸及转氨酶持续不下降者，多于起病数周后或恢复期出现贫血、血象及骨髓象异常，常合并严重感染。临床常以血小板进行性下降为较早期征象。肝炎合并再障的概率低，但一旦发生，则进展快，多数患者死亡。慢性肝炎合并再障者常较轻，进展慢。

　　4.肾炎　　儿童慢性乙肝或HBV携带者可发生乙肝抗原相关性肾炎。

　　5.维生素A缺乏症　　有胆汁淤积，患儿脂溶性维生素吸收障碍，易出现维生素A缺乏的眼部症状。

　　丙型病毒性肝炎感染的主要途径是输血，但只有一半的病人有输血病史，所以对于小儿丙型病毒性肝炎的预防，优生优育非常重要。育龄妇女为丙肝患者，最好先进行抗HCV的治疗，待疾病痊愈或控制良好时再怀孕生育，有助于减少母婴的垂直传播。丙肝患者在疾病控制好的情况下，停药3个月后检查优生优育，肝功能肝功能正常就可以怀孕。但是丙肝患者尽量避免母乳喂养。就不会有传染的可能。

　　目前丙肝没有丙肝疫苗丙肝疫苗，因此要避免羊膜腔的穿刺，减少母婴传染感染小孩。建议做HCV-RNA检查，如果阳性，母婴传染的概率为5%~7%。

　　严格献血员筛查和血制品管理以及医疗器材的消毒管理，推广一次性使用的注射器，医疗器械如内窥镜、手术器械、牙科钻、针灸针等要严格消毒，确保可以杀死HCV。可以减少经输血制品和医源性途径传播的HCV感染。目前尚无主动和被动免疫措施。

　　1.HCV的传播途径主要为经血液传播，献血员中HCV感染者是主要传染源之一。加强对单采浆机构运送血细胞等血液成分过程的管理及质量控制，消除交叉感染的传染源。严格把好献血员筛选关，认真开展抗HCV及转氨酶筛查。建立对HCV诊断试剂的质量控制，开展更敏感的HCV基因诊断方法，提高筛查阳性率。大力提倡义务献血，淘汰职业有偿献血制度。

　　2.加强血液制品的管理各生产单位严格筛选血液，供应安全血制品，作好产品鉴定，加强对生产单位血液筛选和制品质量监督。严格掌握应用血液及血液制品的指征，医疗单位严格遵守，反对滥用以减少HCV的感染。

　　3.推广使用一次性注射器及输液器具，并加强对一次性注射、输液用具生产、销售环节的质量控制。加强对手术器械、内镜及透析器械的消毒管理，对HCV感染者应分室、分器械手术、检查及透析，以减少交叉感染的机会。

　　4.加强母婴传播的预防工作，将抗HCV及HCV RNA列为孕妇体检的常规检查项目。对抗HCV及HCV RNA阳性孕妇产房所有器械应严格消毒，尽量减少新生儿损伤及母血污染。

　　5.加强对丙型肝炎疫苗的研究 目前尚无主动免疫和被动免疫措施可预防HCV感染。丙型肝炎疫苗在积极研制中。

　　(1)重组HCV蛋白疫苗：编码HCV基因组呈大分子多聚蛋白前体，经蛋白酶裂解病毒蛋白(包括C蛋白、E1、E2蛋白和非结构蛋白)，经重组技术表达上述蛋白成分，用于免疫接种，并可诱导细胞免疫产生特异性杀伤性T淋巴细胞(CTL)参与HCV清除。

　　(2)重组HCV基因疫苗：把编码HCV的DNA构建真核表达载体，分别编码HCV核心、E1、E2及C与E1、E2及C与E1、E2的嵌合体，经大肠埃希杆菌扩增，纯化后转染293细胞，现已证实293细胞可表达HCV抗原，然后提取质粒DNA，制备成疫苗接种，这种DNA免疫，对既具预防性并兼有治疗性的HCV疫苗研制将有重要作用。