疾病名：幼年型粒-单核细胞白血病 所属部位：胸部,皮肤,全身

就诊科室：血液科,内科,放疗、化疗科

症状检查：溶解酶

　　(一)发病原因

　　JMML起源于多能造血干细胞，故可造成红系增生障碍，血小板数与量异常，以及淋巴细胞功能异常。与成人型不同，其异常增生主要在粒单系统，体外干细胞培养主要形成CFU-GM。染色体检查多为正常，个别可见-7， 8(8三体)或 21(21三体)。6%～20%有单体7，个别有t(1;13)，t(7;11)，t(7;20)， 13(13三体)。JMML与多发性神经纤维瘤Ⅰ型(NF1)关系密切，而后被人们关注，NF1是一种常染色体显性遗传病，NF1儿童明显增加发展成为恶性髓系白血病的危险，包括粒单核白血病，急性髓系白血病。NF1基因位于17q21.2，1990年被克隆，编码信号蛋白神经纤维素(neurofibromin)，约15%的JMML的患儿伴有NF1，有15%无NF1证据而有NF1基因突变。NF1基因的丢失使细胞内的Ras信号传导途径激活，从而导致NF1患儿发展成白血病。

　　JMML的病因不清，20%以上的患者有7号染色体异常，如单体7。其他的染色体异常包括t(1;13)、t(7;12)、t(7;20)、 13、 21、 8等，但染色体异常与JMML发病机制的相关性尚不清楚。

　　(二)发病机制

　　在分子生物学水平上，JMML中有15%～30%的患者发现有Ras基因的点突变。Ras基因是一种原癌基因，Ras基因的突变使Ras信号传导途径激活，是肿瘤发生的机制之一。另外，JMML的患儿中约15%伴有多发性神经纤维瘤Ⅰ型(NF1)，有15%无NF1证据而有NF1基因突变。NF1是一种常染色体显性遗传病，发生恶性髓系疾病的危险增加，包括粒单核细胞白血病和急性髓系白血病等。NF1基因位于17q11.2，编码Ras-GPT酶活性蛋白，在GM-CSF信号途径中起作用。NF1基因在不成熟髓细胞中作为肿瘤抑制基因，通过影响Ras-GPT负性调节造血生长。NF1基因的丢失使细胞内的Ras信号传导途径激活，从而导致NF1患儿发展成白血病。异常克隆的形成和Ras途径的失调是白血病形成的两个不同阶段，Ras途径激活是JMML形成的前提条件。约50%的JMML有通过Ras或NF1突变激活Ras信号途径的证据。尽管如此，仍有50%的JMML患者未观察到NF1/Ras通路异常，这些患者的发病机制以及与Ras通路的关系尚不能确定。p53基因是抑癌基因，有报道发现在JMML诊断时NF1基因第31外显子有种系突变，在疾病进展时有野生型p53等位基因第6外显子的丢失，而未发现NF1等位基因丢失，说明在JMML肿瘤形成和进展中，NF1和p53有关联。

　　JMML也为来自多能造血干细胞的疾病，但其分子生物学异常与成人MPD有明显区别。体外培养JMML细胞对GM-CSF高度敏感，但对其他生长因子如IL-3，未观察到此现象。不加人外源性造血因子，JMML患者的粒单系祖细胞可大量自发生长，这种自发生长不是由于GM-CSF浓度增加所致，而是由于祖细胞对GM-CSF的敏感性增加所致。这种自发克隆生长很少见于其他MPD和Ph CML及正常人，因此，细胞培养粒单核克隆自发生长对JMML诊断起重要作用。JMML细胞经长期培养保持单克隆性质，而Ph CML细胞在相同的培养体系中形成多克隆。

　　95%的患儿在诊断时年龄小于4岁，其中60%发生在2岁以前。男性多于女性，男∶女为1.4～2.5∶1。

　　起病可急或缓，常以呼吸道症状为主诉。最常见的表现是发热、不适、咳嗽、腹胀。扁桃体炎、支气管炎、肺部感染常见。最主要的是骨髓增殖性疾病的表现，肝、脾、淋巴结肿大。皮肤损害是常见且重要的特征，见于半数以上的患儿，表现为多见面部斑丘疹或湿疹样皮疹，甚至为化脓性皮疹，黄色瘤，牛奶咖啡斑，由于血小板减少而继发出血亦非罕见。对激素治疗无反应。

　　1997年国际JMML协作组制定标准：此标准目前得到广泛认可。

　　1.临床特征 ①肝脾肿大;②淋巴结肿大;③苍白;④发热;⑤皮肤损害。

　　2.最低实验室标准(满足全部3个条件)

　　(1)Ph-或bcr/abl-。

　　(2)外周血单核细胞计数>1×109/L。

　　(3)骨髓原始细胞<20%。

　　3.为明确诊断要求的标准

　　(1)HbF随年龄增加。

　　(2)外周血涂片可见髓系幼稚细胞。

　　(3)白细胞>10×109/L。

　　(4)克隆性异常(包括单体7)。

　　(5)体外培养髓系细胞对GM-CSF高度敏感。

　　1.婴幼儿期类白血病反应 可有肝脾大，血小板减少，末梢血象中偶见中晚幼粒及有核红细胞，但往往存在慢性感染灶，无单核细胞增高及HbF明显升高。

　　2.巨细胞病毒及EB病毒感染 可有发热、肝脾淋巴结肿大，白细胞增多血小板减少，但骨髓常呈增生低下，巨核细胞不减少，无明显单核细胞增高及HbF明显升高。病毒学检查为阳性。

　　3.郎格罕组织细胞增生症 可表现为白细胞增多，单核细胞增多，肝脾肿大，皮肤损害。与JMML特征性的鉴别是绝大多数患儿有骨骼的损伤并在骨髓、脾、皮肤等组织中发现S-100 的郎格罕细胞。

　　4.成人型CML 鉴别见表1。

　　并发支气管炎、肺部感染;肝、脾、淋巴结肿大;湿疹样皮疹、化脓性皮疹;由于血小板减少而发生出血。

　　1.避免接触有害因素 孕妇和小儿均应避免接触有害化学物质、电离辐射等引起白血病的因素，接触毒物或放射性物质时，应加强各种防护措施;避免环境污染，尤其是室内环境污染;注意合理用药，慎用细胞毒药物等。

　　2.大力开展防治各种感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病。做好预防接种。

　　3.做好优生工作，防止某些先天性疾病，如21-三体、范可尼贫血等。加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力。

　　(一)治疗

　　强化疗(似AML)方案，巯嘌呤(6-MP) 泼尼松，巯嘌呤(6-MP) 皮下注射阿糖胞苷等方案治疗JMML均未获得缓解(CR)生存期平均8个月，强化疗组与非化疗组生存相似。维A酸疗效不肯定，干扰素(IFN-α)难于确定疗效。

　　目前骨髓移植(BMT)是惟一明确能改善JMML预后的治疗方法。接受HLA匹配的家族供者骨髓,患儿预计生存期明显好于接受无关供者或不匹配供者骨髓移植患儿。

　　Niemeyer等报道110例JMML，38例行异基因骨髓移植，中位生存期8.5个月(0.3～112个月)，10年生存期可能是39%;非移植组72例，10年生存可能是6%，BMT组明显优于非BMT组。

　　(二)预后

　　JMML预后差，多数生存期短于2年，但其病程存在异质性，约1/3患儿不管是否治疗，均表现为进展迅速、脏器肿大、恶病质、骨髓衰竭而在数月内死亡;1/3患儿不经治疗可获得临床部分改善，甚至细胞计数完全正常，生存期达2年或以上，文献中报道最长达9年。提示预后好的因素有：①年龄<2岁者生存期长，特别是小于1岁者生存期明显长;②HbF>10%;③Plt>40×109/L;④缺乏克隆性遗传学异常者。而外周血原始细胞和幼红细胞多者预后差。