疾病名：小儿慢性粒细胞白血病 所属部位：全身

就诊科室：血液科,儿科,输血科

症状检查：脑脊液细胞分类计数,染色体

　　(一)发病原因

　　慢粒的病因迄今仍未完全明了，其发生与某些化学物质和遗传因素有一定关系

　　1 Ph1异常 Ph1是CML的标志性染色体变化，由非随机t(9;22)(q34;q11)形成。在9号染色体断裂点上有c-abl基因，它的变异性可大于100kb。bcr基因位于22号染色体，是一个变异性很小的5.8kb DNA小片段，易位后22q-和9q 结合部形成bcr/abl融合基因，编码一个特异的210kb蛋白质(P210)，它是一种酪氨酸激酶，在肿瘤的发病中起作用。Ph1染色体在儿童CML中尚有它的特殊情况。

　　(1).Ph1阴性CML 5%～10%有典型CML，临床表现的病例Ph1阴性，可能有以下原因：其他染色体片段结合于22q，使Ph1的22q-在细胞遗传学水平不易检测到。9号染色体有断裂或基因重排，但22q11未断裂，分子生物学技术可检测出CML Ph1阴性时的这些变化。

　　(2).Ph1阳性 Ph1染色体并不只存在于CML中，约3%～10%的儿童急性白血病有Ph1染色体。Ph1阳性急性白血病可以是CML急变，也可能是原发的急性白血病。在临床和血液学检查中区别这两种情况很困难，但细胞遗传学结合分子生物学技术检查，可发现Ph1阳性急性白血病常为非CML特异的非随机的染色体异常t(9;22)(q34;q11)，有bcr基因以外的基因重排，并产生190kb蛋白(P190)，在治疗缓解后骨髓细胞中的Ph1染色体和P190即可消失。而CML则相反，有CML特异的非随机染色体异常t(9;22)(q34;q11)，无论在疾病的哪一个时期，Ph1染色体和bcr基因重排所产生的210kb蛋白(P210)始终存在。

　　慢粒患者78%～96%，平均90%有Ph染色体，粒细胞、单核细胞、红细胞、巨核细胞、嗜酸粒细胞及其祖细胞均有Ph染色体。从遗传学观察，单卵双胎有可能一个胎儿患慢粒，另一个胎儿则为正常。用葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6PD)的同工酶研究，也说明本病是克隆性起源。慢粒急性变(原始细胞危象)时，Ph染色体可不消失，80%患者还可能有其他核型异常。

　　2.G6PD同工酶 慢粒的克隆性质进一步亦为G6PD同工酶的研究所证实。目前已知G6PD的基因密码子定位在X染色体上，在女性体细胞中二个G6PD调节基因仅其中之一处于活动状态。作为G6PD杂合子的女性，体内应存在着二种细胞群体，即G6PDA和B同工酶。研究发现携带有G6PD同工酶的杂合子女性慢粒中，其粒细胞、单核细胞、红细胞及淋巴细胞仅有一种A型或B型的G6PD同工酶，更进一步地提示慢粒的病变起源于多能干细胞水平上。

　　3.细胞动力学 慢粒时全身粒细胞总量有明显增加，而这种数量的增加并非由于白血病细胞的迅速分裂和增殖，亦不是因成熟障碍所致，是白血病细胞通过增殖池以及血中的时间延长，以白血病化的干细胞池扩大，正常造血干细胞池缩小导致大量细胞的积聚。

　　4.脾脏 脾脏在慢粒发病机理中所起的作用，虽尚未阐明，但许多实验和临床观察表明脾脏有利于白血病细胞移居，增殖和急变。

　　(二)发病机制

　　发病机制至今不明，一般认为本病为多能造血干细胞疾病。由于多能干细胞有向多个细胞系发育的潜能，CML急变时具不均一性，如急淋变、急粒变、急单变。CML从单个病变细胞增殖，直至骨髓、外周血、脾脏中堆积大量的CML细胞。CML慢性期外周血粒细胞数数十倍甚至数百倍于正常粒细胞数，这些细胞可自由循环于骨髓、外周血、脾脏间;CML细胞的半衰期比正常人粒细胞长5～10倍，这些细胞形态学上为未完全成熟的粒细胞，同时形态学上完全成熟的粒细胞半衰期也比正常人长2～4倍。CML细胞的增殖速度比正常人慢，因此细胞寿命延长是CML外周血中粒细胞明显增高的主要原因，而不是它的增殖速度。CML慢性期时髓系定向干细胞明显增多，因此在干细胞培养中粒-单细胞集落形成单位(GM-CFU)数明显增多，可高于正常人10～20倍。

　　CML起病时多能造血干细胞发生c-abl基因重排，形成肿瘤前期血细胞克隆，这一转化过程中的克隆、出现细胞遗传学变化，即形成Ph1染色体使ber/abl融合，融合基因下调酪氨酸激酶活力，使细胞凋亡紊乱。这些细胞中基因的不稳定性增加和DNA复制过程中的自发性错误使病变细胞向更异常的方向发展，直至出现另一个新的细胞遗传学变化。随着这些变化，细胞的增殖与分化失去正常关系，异常克隆抑制正常克隆生长，异常的未成熟克隆呈优势。CML通常分为3期，即慢性期加速期和恶变期，后者是主要死因，至今仍无可靠的方法预测其恶变的时间。

　　临床表现：

　　1.成人型：发病年龄在5岁以上，以10～14岁较多见，很少见于3岁以下儿童。男女差别不大。

　　(1)慢性期：主要由造血细胞池扩张造成的一系列变化，此期粒细胞数明显增高，主要浸润于骨髓、外周血、脾脏和肝脏，血黏稠度增高。起病缓慢，早期无症状或是症状较轻，病人有非特异性症状如低热、多汗或盗汗，体重减轻、乏力、左上腹饱满或疼痛、胸骨中下段压痛阳性。这些临床情况相对容易控制，很少有出血症状。这一期平均可持续3年。此期可有很高的白细胞数，称为白血病危象，造成血管阻塞并出现相应的临床情况。表现为呼吸窘迫、头晕、言语不清、中枢神经系统出血等表现，慢性期一般约1～4年，以后逐渐进入到加速期，以至急性变期。

　　(2)加速期：出现进展性加重的全身症状，如发热、盗汗、乏力、消瘦和出血倾向，脾肿大，往往为巨脾，肝脏常有轻度到中度肿大，化疗难于控制。

　　(3)急变期：可缓、可快，约5%病人急剧进入急变期。急变期临床表现与急性白血病相似，贫血、出血、发热，肝、脾肿大，并可伴有其他髓外浸润灶。

　　2.幼年型：发病年龄<4岁，多为1～2岁发病。男性发病多于女性。起病急，病程较短，类似AL。

　　初发症状常为反复感染，其次为出血、腹痛、骨痛、淋巴结肿大及进行性肝脾淋巴结中度肿大。多见面部斑丘疹或湿疹样皮疹，甚至为化脓性皮疹，亦可见皮肤咖啡斑

　　诊断：上述临床特点加实验室检查白细胞增多，白细胞碱性磷酸酶降低等可确诊CML。

　　成人型约85%以上的患儿存在Ph1染色体，周围血象主要为白细胞增多，80%在100×109/L以上。血色素在80g/L左右。血小板增多。分类可见粒系增多，包括嗜酸、嗜碱粒细胞增多。原始粒细胞增多不明显，以中、晚幼和成熟粒细胞为主。白细胞碱性磷酸酶减低。HbF不增高。血清免疫球蛋白不增高。骨髓增生活跃，以粒系增生为主，原始粒细胞<10%，多为中、晚幼粒细胞及杆状核细胞。粒：红为10～50:1。部分患者可见骨髓纤维化。骨髓巨核细胞明显增多，以成熟巨核细胞为主。血清和尿溶菌酶不增高，但VitB12和VitB12运载蛋白增高。骨髓培养集落与丛落皆增多。

　　幼年型染色体检查多为正常，周围血象白细胞增高，血小板减低和中度贫血。白细胞中度增高，多在100×109/L以下。未成熟粒细胞和有核红细胞可出现在周围血中，并有单核细胞增多。白细胞碱性磷酸酶降低，偶正常。血清和尿中溶菌酶增高。HbF增高。骨髓粒：红为3～5:1。粒系和单核系增生旺盛，可见红系增生异常。原始粒细胞在20%以下。巨核细胞减少。体外骨髓细胞培养以单核细胞为主。

　　多进食含维生素丰富的食物，摄人大量维生素C，还能增强机体的局部基质抵抗力和全身免疫功能，从而达到控制和治疗癌症的目的。含维生素C丰富的食物有油菜、雪里蕻、西红柿、小白莱、韭莱、荠莱、山楂、柑桔、鲜枣、猕猴桃、沙棘及柠檬等。 维生素A可刺激机体免疫系统，调动机体抗癌的积极性、抵抗致病物侵人机体。含维生素A丰富的食物有胡萝卜、南瓜、苜蓿、柿子椒以及菠莱等。

　　多摄入含铁质丰富的食物如动豌豆、黑

　　1.骨髓纤维化 本病外周血出现较多有核红细胞，泪滴状红细胞和碎片。骨髓穿刺常“干抽”，骨髓象增生低下，活检为纤维组织增生可与慢粒区别。

　　2.类白血病反应 常有原发病。末梢血白细胞数可显著增高，并可见到5%以上的幼稚细胞，易与慢粒混淆。但类白血病反应碱性磷酸酶积分明显增加，且无染色体异常。

　　3.石骨症(osteopetrosis) 成人型慢粒应与石骨症(osteopetrosis)鉴别，后者又称大理石病，以全身性骨质硬化、进行性贫血、肝脾肿大、容易骨折为特点。往往可查询到家族史。X线检查发现全身骨骼普遍致密硬化是确诊的根据。

　　4.原发性血小板增多症 临床上以出血为主，白细胞<50×109/L，血小板显著增高，可见异型血小板，骨髓巨核系增生为主，ph1染色体阴性。

　　5.真性红细胞增多症 患者皮肤粘膜呈暗红色、口唇紫暗、红细胞增高显著，中性粒细胞碱性磷酸酶增强，ph1染色体一般均阴性，粒系无核浆发育不平衡现象。

　　6.慢性淋巴细胞白血病 多见于老年人，脾肿大程度不如慢粒，白细胞通常在100×109/L，血象及骨髓分类以成熟淋巴细胞为主，偶有原淋、幼淋细胞。

　　7.传染性单核细胞增多症：其临床特征为发热，咽喉炎，淋巴结肿大，外周血象白细胞计数增高，血小板减少。淋巴细胞比例增多，异型淋巴细胞超过10%;，嗜异性凝集试验阳性，感染后体内出现抗EBV抗体。

　　常并发反复感染，其次为出血倾向、贫血和消瘦。髓外浸润，肝、脾、淋巴结增大，脾脏肿大可呈巨脾，腹痛、骨痛。进入加速期常有发热，虚弱，进行性体重下降，逐渐出现出血和贫血。对原来有效的药物变得失效。有很明显的实验室检查特征。急性变预后极差，往往在数月内死亡。

　　可并发黄瘤及湿疹样皮炎，还可并发多发性牛奶咖啡色小皮疹(常见于神经纤维瘤)等。

　　可伴有其他髓外浸润灶，造成血管阻塞并出现相应的临床情况，如中枢神经系统症状、呼吸窘迫综合征、视力障碍等。可出现白血病危象。

　　养成良好的卫生习惯，不挖耳朵，不抠鼻子，不揉眼睛。保持口腔清洁。

　　密切观察体温、脉搏、呼吸、血压、面色、皮肤、甲床的变化，体温若超过39摄氏度，应给予物理降温，如冰袋冷敷，物理降温后半小时注意测量体温。禁擦浴。

　　了解贫血有无改善。观察尿色的变化及有无出血情况，做好预防出血的各项护理措施。

　　保持皮肤清洁，勤更换内衣，勤擦澡。保持床铺清洁、干燥。

　　鼓励病人克服消极情绪，积极配合医生治疗。

　　1.避免接触有害因素 避免接触有害化学物质、电离辐射等引起白血病的因素，从事放射线工作的人员，以苯为化工原料生产的工人要做好个人的防护，加强预防措施。避免环境污染，尤其是室内环境污染;婴幼儿及孕妇对放射线较敏感，易受伤害，妇女在怀孕期间要避免接触过多的放射线，否则胎儿的白血病发病率较高。

　　2.大力开展防治各种感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病。做好预防接种。注意合理用药，慎用细胞毒药物等，必须有医生指导，切勿长期使用或滥用。

　　3.做好优生工作，防止某些先天性疾病，如21-三体、范可尼贫血等。

　　4.加强体育锻炼，注意饮食卫生，保持心情舒畅，劳逸结合，增强机体抵抗力。