疾病名：小儿遗传性共济失调 所属部位：头部

就诊科室：神经内科,脑外科,儿科,中西医结合科

症状检查：

　　(一)发病原因

　　1863年描述的Friedreich共济失调(FRDA)是一种最常见的早发型常染色体隐性共济失调。最基本的临床表现为青少年起病(青春期到25岁之间)，进行性步态和肢体共济失调、腱反射缺失、跖反射伸性反应。其他常见特征为构音障碍、皮质脊髓束性笨拙、腿部本体感觉功能缺失、脊柱侧凸和心脏病。25岁以前起病的腿部腱反射缺失的Friedreich共济失调，要与迟发的Friedreich共济失调及其他诸如伴有腱反射缺失的早发性小脑性共济失调等“Friedreich共济失调样”综合征区分开来。随着Friedreich共济失调基因被克隆，已经明确某些“Friedreich共济失调样”综合征，也是Friedreich共济失调基因突变的结果。

　　临床上应用较多的分类如下：

　　1、脊髓型包括：①弗里德里希共济失调(Friedreichsataxia);②遗传性痉挛性截瘫;③后柱性共济失调等。

　　2、脊髓小脑型包括：①遗传性痉挛性共济失调;②无β脂蛋白血症;③共济失调毛细血管扩张症(Louis-Bar综合征);④脊髓脑桥变性等。

　　3、小脑型包括：①橄榄桥小脑萎缩;②小脑橄榄萎缩;③肌阵挛性小脑协调障碍(Ramsay-Hunt综合征);④Machedo-Joseph病(又称Azorean病);⑤遗传性共济失调-白内障-侏儒-智力缺陷综合征;⑥Hartnup病等。

　　由于该分类未包括病因及发病机制，造成与其他分类方法的重叠。例如无β脂蛋白血症及Hartnup病属先天代谢异常，共济失调毛细血管扩张症则又属神经皮肤综合征的范畴。

　　(二)发病机制

　　1、发病机理：弗里德里希共济失调首先由Friedreich于1863年报告，是遗传性共济失调中研究较深入的类型。多数病例尤其是典型病例属常染色体隐性遗传，少数病例似属显性遗传，或为散发。本病的发病机理不明，可能与生化功能改变有关。患者常有血中胆红素过多，20%患者有胰岛素水平下降。丙酮酸脱氢酶(pyruvatedehydrogenase)缺陷和苹果酸氧化作用(malateoxidation)缺乏的学说待证实。肾小管再吸收障碍致牛磺酸(taurine)和β-丙氨酸排泄增多。患者小脑和脊髓各处的谷氨酸和(或)γ-氨基丁酸浓度降低，谷氨酸缺乏直接产生共济失调症状，有报患者细胞中的氨基己糖苷酶(hexosaminidase)A和B的活力明显降低。Dijkstra(1984)认为患者有丙酮酸代谢障碍。

　　基因突变导致基因产物，即线粒体蛋白frataxin的减少。脊髓和心肌是frataxin表达最高的组织;肝、骨骼肌和胰腺的表达中等。在基因突变时，基因表达水平最高的组织最先受累，因而脊髓变性和心肌病是FA最主要的表现。至于组织病变的基本原因还不完全清楚。有认为，frataxin直接影响线粒体的能量代谢和氧化磷酸化作用，也有认为frataxin对线粒体铁的转运有间接的调节功能。较多文献认为本病的发生与细胞内铁的分布异常有关，线粒体内有铁沉积，而血清转铁蛋白受体的浓度增多。铁的沉积诱导氧自由基产生而导致细胞损伤。此外，有研究认为，本病的发生与肌醇磷脂代谢异常有关，影响神经冲动的突触传导。

　　2、遗传学：Friedreich共济失调是常染色体隐性遗传，少数为散发。致病基因FRDA定位于9q13。基因产物是一种可溶性线粒体蛋白，称为frataxin。基因突变引起frataxin减少。FRDA的突变形式，98%表现为GAA三核苷酸重复扩展，发生于基因的1号内含子内。正常人该区GAA扩展数目各民族不同，在7～22或5～10之间。FA病人的GAA扩展数目可达200～900，与正常人的重复数目无重叠。GAA重复次数与临床表型之间有一定相关。首先，重复次数与起病年龄呈负相关。起病3～20岁者，重复数为800～900;30岁左右起病者，重复数为201～734。伴发糖尿病或肥厚性心肌病者，重复次数较多。重复次数在850以下者，极少伴发糖尿病。但近来也报道有例外的情况：有些典型临床症状而无GAA扩展;而有些GAA扩展但无FA的典型临床症状(McCabe等，2000)。

　　少数病人有FRDA基因的点突变，但点突变都是GAA扩展等位基因的杂合子。绝大多数FA病人都是GAA扩展的纯合子。

　　3、共济失调毛细血管扩张症：共济失调毛细血管扩张症，又名Louis-Bar综合征是累及神经、血管、皮肤、内分泌、网状内皮系统等的原发性免疫缺陷病。也是一种染色体不稳定综合征。主要病理改变是弥漫性小脑皮质萎缩，脊髓薄束和脊髓小脑束脱髓鞘。胸腺明显缩小或缺失。

　　4、橄榄桥小脑萎缩：橄榄桥小脑萎缩呈常染色体显性遗传或为散发。病变主要累及橄榄核、脑桥基底核和小脑半球。脊髓后索和脊髓小脑束也可受累。受累部位细胞明显减少，髓鞘脱失。

　　遗传性共济失调包括具有3个共同特征的不同疾病：共济失调，遗传基础，小脑或其联系结构的病理变化。大多数情况下病理学改变超出了小脑，特别是后柱、锥体束、脑桥核团和基底节，这些病变都有相应的神经系统体征。在一个家族内可能会有广泛的不同范围的临床和病理学特征；这种不均一性给分类带来困难。1983年Harding提出了一个基于发病年龄、遗传方式和已知特殊的生化异常的分类草案。Harding的分类被广泛地采用，特别是常染色体显性小脑共济失调(ADCA)及其3个亚型的分类。近10年来常染色体显性小脑共济失调亚型的位点已被定位并分成脊髓小脑共济失调1，2，3型等(SCA1，2，3等)。

　　1、共济失调毛细血管扩张症：男女大致相等或女略多于男。婴幼儿期起病，首发症状是小脑性共济失调，意向性震颤，构音障碍，眼震及步态不稳。随病情进展可出现锥体外系症状及脊髓症状，表现为肌张力异常、手足徐动、深感觉缺失、病理反射阳性等，还可伴发脊柱前凸或侧突，智力逐渐减退，腱反射减弱或消失。

　　毛细血管扩张常在4～6岁出现。最先见于球结膜，以后出现于眼睑、颊部、耳郭、颈部锁骨上部、上肢的屈侧等处皮肤。皮肤及毛发呈早老性改变。女性患者卵巢不发育。病儿常有反复的呼吸道感染。胸腺不发育，约半数并发恶性肿瘤。

　　2、弗里德里希共济失调：本病多在5～18岁发病，少数可迟至30岁发病。隐性遗传者起病较显性遗传者早。同胞的发病年龄相近。男女大致相等。隐匿性起病，病程呈缓慢进行性发展。早期表现为步态不稳，步态蹒跚，站立时身体摇晃，宽基底步态，闭目难立征阳性，肌张力低下，腱反射消失。随病情进展出现双手笨拙，意向性震颤，构音障碍，说话缓慢而含糊。后期出现肢体深感觉消失，因锥体束损害明显而出现病理反射。多数有眼震，少数有视神经萎缩。晚期可出现轻度智力低下。

　　骨骼畸形是本病又一特征，弓形足、脊柱后凸或侧凸尤为常见。

　　胸部X线片常提示心脏扩大，心电图及超声心动图提示心肌病，可发生心力衰竭和心律失常。20%病人发生糖尿病而需行胰岛素治疗，40%～50%病人糖耐量异常。糖尿病易发生于20～30岁病人，其神经系统并发症反过来可加重病人本身的症状。

　　部分病人可伴有白内障、蓝巩膜等。神经传导速度测定显示感觉动作电位明显降低或消失，运动神经传导速度仅轻度减慢，与轴索性神经病的病变特点一致。

　　3、橄榄桥小脑萎缩：男女比例约为2∶1，发病年龄2个月至60岁，多于30岁左右起病。发病隐匿，病初常觉下肢易倦，步态不稳，双手动作渐不灵活，精细动作难以完成，伴明显的言语障碍，意向性震颤及辨距不良。部分病人出现吞咽困难。继之渐出现帕金森综合征，肌张力由减低变为僵直。除头、肢体及躯干震颤之外，可见腭帆提肌的重复收缩(软腭震颤)，间有舌及面部肌束震颤。部分病人有眼肌麻痹、视神经萎缩，眼球震颤、色素性视网膜炎。晚期可有锥体束损害表现、尿失禁及视力障碍。由于快速扫视运动障碍引起慢眼球运动，呈凝视状，晚期可使眼球几乎固定。

　　本病的诊断主要依据典型临床表现及阳性家族史。有助于对本病的诊断。本病的诊断要点是：①青少年期缓慢进展性共济失调；②构音障碍；③腱反射消失与晚发性痉挛性截瘫；④骨骼畸形；⑤深感觉减弱或消失；⑥心脏异常；⑦阳性家族史。

　　共济失调毛细血管扩张症的诊断主要依据典型临床表现。如患有共济失调的婴幼儿伴IgA缺乏，则可在毛细血管扩张出现前即能确诊。血清甲胎蛋白升高是另一重要诊断依据。

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　　本病需与小儿时期起病的其他遗传性慢性进行性共济失调作鉴别。①共济失调毛细血管扩张症：有毛细血管扩张、免疫缺陷、无骨畸形、无感觉障碍。②无β-脂蛋白血症：有棘红细胞增多、脂肪泻、血脂减低。③Refsum病：有夜盲、视网膜色素变性、鱼鳞癣、血清植烷酸增高。④遗传性痉挛性截瘫：膝腱反射亢进，可伴视神经萎缩、智力低下。⑤Marinesco-Sjorgren综合征：有先天性白内障、智力低下。

　　共济失调毛细血管扩张症主要与Friedreich共济失调鉴别。鉴别要点是后者有骨骼畸形及心脏改变，而无毛细血管扩张及早老改变，血清IgA及甲胎蛋白正常。

　　小儿遗传性共济失调可能伴随视神经萎缩，智力低下，弓形足，脊柱后凸或侧凸，心肌病，可发生心力衰竭和心律失常，糖尿病，伴有白内障，蓝巩膜，反复呼吸道感染，并发恶性肿瘤。橄榄桥小脑萎缩可出现帕金森综合征，出现吞咽困难，晚期可有锥体束损害表现，尿失禁及视力障碍。

　　应对病人及其家属进行遗传咨询并应做基因检测。