疾病名：脂蛋白肾小球病 所属部位：腰部,全身

就诊科室：肾内科,泌尿外科,中医科

症状检查：

　　(一)发病原因

　　遗传学研究表明，本病呈常染色体隐性遗传。

　　(二)发病机制

　　脂蛋白肾小球病的发病机制尚未完全阐明，多数认为与脂质代谢异常有关。现已知道，脂代谢异常会促发肾小球损伤;而肾小球病变也会影响到脂质代谢。许多全身性疾病(包括罕见的Fabry病、Nieman Pick及Gaucher病)会使肾内脂质沉积增加，相当常见的是肾内脂质沉着是继发于肾病综合征，高脂血症是其特征性的表现，因为肾病综合征经过有效的治疗而使血浆脂质正常化，这种情况下高脂血症是肾脏疾病的后果。

　　脂蛋白代谢的主要途径是其受体的代谢途径。载脂蛋白是受体识别脂蛋白的信号和标志，其中apo E又是最主要的载脂蛋白的成分之一。Apo E既能结合乳糜微粒残基受体，又能结合低密度脂蛋白受体，因此apo E成为影响血脂水平的重要因素。目前研究发现，不同基因表现型的apoE，其受体结合活性不同，因此这些具有不同受体活性的apo E异构体将可能影响到血脂的代谢。例如，含E4/4基因表现型机体，apo E受体结合活性明显增强，对乳糜微粒残基的清除速度加快，血脂水平降低;家族性Ⅲ型高脂蛋白血症的apo E基因表现型为纯合子apoE2/2，这种apo E异构体存在与脂蛋白受体结合能力的缺陷，因而脂蛋白代谢障碍，血浆脂质水平升高。本病的apo E基因表现型杂合子apoE2/2为主，故认为这种异构体也存在着与脂蛋白受体结合能力缺陷而致血浆脂蛋白水平升高。本病与家族性Ⅲ型高脂血症有许多相似之处：血浆总胆固醇、三酰甘油以及apo E水平均升高，电泳显示前β脂蛋白带增宽，有肾病综合征的表现等。但后者有早发动脉粥样硬化的倾向，常出现黄色瘤，易发生间歇性跛行，有高尿酸血症等。这些临床表现在脂蛋白肾小球病则不出现，说明有相异之处。通过对apo E基因表现型的研究推测，含E2的杂合子可能有产生脂蛋白肾小球病的倾向。

　　另有学者从apo E异构体氨基酸分析发现这些异构体的一级结构不同，从而推测是否由于氨基酸的更换，影响到载脂蛋白结构以至影响到脂蛋白的结构，从而容易在肾小球内沉积，直接造成肾小球的损伤。例如，有人发现apo E3含1个半胱氨酸、apo E4不含半胱氨酸、apo E2含有2个半胱氨酸却比apo E3少1个精氨酸，正是由于半胱氨酸/精氨酸的交换，反映了它们之间所带电荷的差异。而肾小球基底膜总是带阴电荷占优势，推测apo E2易与基底膜结合而不易从毛细血管清除而致本病的发生。

　　Oikawa等还发现3例脂蛋白肾小球病患者apo E异构体比较特殊，其145位精氨酸被脯氨酸所取代，以地名(仙台)来命名这种异物体，称为apo E仙台即apo E Sendai。由于脯氨酸结构中的氮原子在刚性的五元环中，它所形成的肽键氮原子上没有氢所以不可能形成氢键。一般认为凡是肽链中出现脯氨酸残基的部位，肽链走向转折，不能形成α-螺旋，所以脯氨酸是α-螺旋的“杀手”。在apo E Sendai，由于脯氨酸破坏了apo E蛋白的螺旋结构，产生整个或局部畸变，进一步在肾小球内沉积浓集，引起肾小球病变。

　　由上可见，脂蛋白肾小球的发病机制方面的研究热点主要集中在apo E的基因表现型与脂蛋白代谢的关系以及apo E异构体氨基酸一级结构的改变而导致球蛋白结构畸变的致病作用问题。而Watanabe等提出脂蛋白肾病的原位发病机制。Saito等通过电镜观察也发现，脂蛋白的沉着起初发生在肾小球系膜，过量的脂蛋白物质可突入肾小球毛细血管腔，形成脂蛋白血栓。脂蛋白血栓内的成分取决于患者各种脂质的成分及含量。An Hang Yang等人则认为基因表现型在脂蛋白肾小球病的发病机制中并不十分重要，毛细血管局部环境的改变可能在本病的发生上更为重要。他们应用抗氧化剂普罗布考(Probucol，丙丁酚)治疗本病有效，故推测脂蛋白沉着可能与肾小球毛细血管局部环境异常及前氧化状态有关。有关脂蛋白肾小球病的确切发病机制尚需深入研究。

　　脂蛋白肾小球病主要累及肾脏，且以肾小球受损为主。全部患者均存在蛋白尿，有的逐渐进展为肾病范围的蛋白尿，少数病例同时伴有镜下血尿。尽管本病患者血浆胆固醇、三酰甘油及VLDL增加，但常无肾外表现，脂蛋白不在肾外形成栓塞。多数患者表现为对激素治疗呈抵抗，缓慢进展为肾功能衰竭。

　　正常情况下肾脏可以含有少量脂类物质，当肾脏出现大量不寻常的脂类物质沉积或累及特定的实质性结构时，可以认为是肾脏脂类沉着病。临床上可将其分为原发性与继发性两大类，应与脂蛋白肾小球病进行鉴别。

　　综上所述，对于病理上有特征性的形态学改变——肾小球体积增大，高度膨胀的毛细血管襻，内含层状改变的“栓子”的肾脏病患者，应注意是否存在脂蛋白肾小球病，若组织化学染色脂蛋白阴性，电镜下证实有脂蛋白栓塞而肾外无脂蛋白栓塞的证据，结合脂代谢异常的实验证据，脂蛋白肾小球病的诊断可以确立。

　　1.原发性脂类沉积病

　　(1)Fabry病：是一种先天性溶酶体酶α半乳糖苷酶A缺乏导致的先天性溶酶体贮积病，多发生在男性。本病几乎可累及机体所有的组织，临床上主要表现为感觉异常、肢端疼痛、皮肤呈现血管角质瘤病，多见于躯干中部，常累及阴囊、臀部、大腿根部、脐部及口腔黏膜，皮疹红色带紫，压之不褪色，青春期病变尤其明显。心脑血管病变可表现为心绞痛、心肌梗死、缺血性脑卒中，其他病变还包括角膜混浊或萎缩，视网膜或结合膜扭曲，白内障等。肾脏改变表现为轻度蛋白尿、偶尔并发血尿、罕见肾病综合征。可见轻度高血压，少数患者表现为较严重的肾小管功能异常，如肾性尿崩症或远端肾小管酸中毒。病理检查示肾小球脏层上皮细胞高度肿胀和空泡化是本病的典型改变。有时病变可以累及壁层上皮细胞，少数病例在肾小球内皮细胞、系膜细胞中也可发现类似空泡。电镜超微结构观察把光镜下见到的空泡化细胞称为“包涵体”。这种特殊结构大多在溶酶体内，具有一层膜性结构包绕，也称为斑马小体、髓鞘样改变等。还可以看到足突融合，内皮细胞及系膜细胞中“包涵体”较小且较少，若“包涵体”量多可占据整个襻腔。

　　(2)尼曼-匹克病：是由于机体缺乏神经鞘磷酯酶，使神经鞘磷酯不能水解而沉积在网状内皮系统、肝细胞、肾小管上皮细胞、神经细胞和一些其他细胞内，引起细胞功能障碍。由于大量泡沫细胞聚集在网状内皮系统包括骨髓中，因此可出现肝、脾及全身浅表淋巴结肿大。该病是一种少见的常染色体显性遗传性疾病，肾脏受累的主要特征是肾小管(尤其是远端肾小管和髓襻)上皮细胞内大量泡沫细胞，有的时候整个小管呈泡沫变性。电镜下远端肾小管及髓襻上皮细胞均被大量脂质包涵体占据，大小形态不一致，可呈斑马状也可呈同心圆排列。临床上，浅表淋巴结肿大伴肾功能不全和(或)蛋白尿时，应考虑排除本病。

　　(3)异染性白质萎缩病：大脑是本病的主要受累器官。肾脏脂质沉着发生在远端小管、集合管、髓襻细段的细胞内，偶尔也可出现在管腔中，肾小球及近曲小管极少受累。肾功能常不受影响。

　　(4)黏膜脂质病：为先天性的异常物质贮积病。此物质包含有黏多糖及类脂的综合特征。本病主要累及成纤维细胞，肾脏受累主要表现为肾脏成纤维细胞、肾小球足突上皮细胞呈气球样变，内含多量清亮的空泡。近端肾小管很少受累。

　　(5)Wolman病：为先天性溶酶体酸性酯酶缺乏所致的异常脂类沉积病。本病主要累及新生儿及儿童。临床上以呕吐、腹泻及腹部膨隆为特征。病理上常出现大量酯化的胆固醇及三酰甘油在肝、脾、肾上腺中积聚。肾脏不是主要受累器官。肾脏受累时，可见系膜区及管周间质中有空泡状细胞形成，肾小管基本正常。

　　(6)Batten病：为一组先天性疾病，各病变之间分类模糊。它们的共同表现有精神障碍、各种神经症状、神经元及胶质细胞内有不明成分的综合脂类物质贮积。在肾脏，脂类贮积多发生在肾小球内皮细胞及远曲小管上皮细胞中。

　　(7)家族性卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)缺乏症：本病临床上主要表现为角膜混浊、贫血、动脉硬化等。肾脏损害也是其主要表现之一。患者可出现蛋白尿、镜下血尿、晚期有时可发生终末期肾衰。病理上主要表现为肾小球内泡沫细胞(明显改变的内皮细胞)的积聚以及系膜区、内皮下出现大量致密的不规则样颗粒(其可能为异常的脂类物质)。上述7种遗传性脂类代谢疾病均不见肾小球毛细血管内脂蛋白血栓样物质充塞，与脂蛋白肾小球病不同。

　　(8)家族性高脂蛋白血症：本病是脂质代谢异常中最为常见的一类疾病。根据脂蛋白电泳的特征可分为Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ六型。本病偶尔可伴有肾脏受累的症状及肾小球毛细血管内脂类血栓样物质的形成。受累时患者可表现为肾病综合征、进行性蛋白尿、晚期可出现肾功能不全。实验室检查示血浆总胆固醇、三酰甘油及前β-脂蛋白的明显升高。免疫荧光检查血栓样物质为β或前β-脂蛋白。脂蛋白肾小球病与本病有多方面的相似之处，但脂蛋白肾小球病缺少角膜弓、黄瘤、易发生动脉粥样硬化及间歇性跛行等家族性高脂蛋白血症典型的临床表现及体征。实验室检查脂蛋白肾小球病以血浆apo E水平升高为特征，免疫荧光检查示脂蛋白血栓含apo E成分。此外，有关apo E的基因表现型的检测也发现其与家族性高脂蛋白血症有较大的差别。

　　2.继发性脂类沉积病

　　(1)肾病综合征：无论何种原因引起的肾病综合征，大量脂类物质经过滤过，重吸收后，都会导致其肾内沉积，其主要累及近端小管，表现为空泡样改变。此外，也可累及肾小管基底膜，引起基底膜的增厚、撕裂及空泡样变。累及间质细胞使之变为泡沫细胞。偶尔肾小球足突细胞、系膜细胞及内皮细胞也可受累。甚至在间质内形成胆固醇肉芽肿。

　　(2)Alport综合征：本症的血浆脂质水平并无异常，常伴有听力丧失及眼部疾患。肾脏病变主要表现为基底膜增厚、撕裂及变薄等改变。疾病晚期，光镜下可见大量泡沫细胞在肾间质聚集，肾小管内出现明显脂滴。

　　(3)肝硬化：肝病累及肾脏的主要表现为系膜区增宽、系膜基质增生，系膜区及内皮下出现致密的不规则脂类颗粒沉积。

　　(4)特发性妊娠脂肪肝：本病较为少见。主要病变在肝脏表现为大量脂类物质聚集。肾小管细胞也可出现脂滴。

　　(5)其他脂类沉积病：一些毒物或药物、缺血性损伤等原因均可引起肾脏的脂质聚积。此外，一些慢性感染性疾病，如黄色肉芽肿性肾盂肾炎中也可有泡沫细胞的聚积，所有这些疾病，其肾小球病变及实验室检查均与脂蛋白肾小球病不同。

　　并发不同程度的高脂血症和缓慢进展的肾功能衰竭。本病亦可合并有IgA肾病、狼疮性肾炎、膜性肾病。

　　本病为遗传性疾病，目前尚无有效预防措施防止其发生。对明确诊断患者要积极降血脂及对症治疗，以控制病情发展，预防肾功能衰竭的发生。

　　(一)治疗

　　脂蛋白肾小球病目前尚无满意的治疗措施。有关肾病综合征的传统治疗方案，如激素、免疫抑制药及抗凝药物等均无显著的疗效，甚至有加重肾脏病变的可能。目前治疗试验表明，降脂药如普罗布考，可有效地改善高脂血症，但对减轻蛋白尿排泄的效果不肯定。血浆置换也是可推荐的方法之一，研究认为此法可缓解高脂血症、蛋白尿，但重复肾活检结果证实血浆置换并不能改善肾小球病变的进行性恶化，因此，其疗效仍不能肯定。既使进行肾移植手术，移植肾仍可出现脂蛋白肾小球病的再发。

　　(二)预后

　　由于本病的发现至今只有10年左右，目前尚难确定其自然病程及预后。从目前的资料看，预后似乎并不理想，已报道的26例中已有8例走向终末期肾衰竭，6例无明显改变，4例出现缓解征象。