疾病名：新生儿肝炎综合征 所属部位：腹部,皮肤

就诊科室：消化内科,中医科,内科,儿科,中西医结合科

症状检查：抗平滑肌抗体（ASMA）,尿胆原（URO）,尿胆红素（BIL）,血清总蛋白（TP,TP0）,血清白蛋白与球蛋白比值（A/G）,肝脏疾病超声诊断,抗肝细胞膜特异性脂蛋白抗体（ALSP）,抗肝肾微粒体抗体测定（LKM）,抗可溶性肝抗原抗体（SLA）

　　(一)发病原因

　　新生儿肝炎起病于满月之内，故感染可能发生于胎内，

　　很多病例的病因未明，但多数病例由病毒引起。

　　常见的病原有：肝炎病毒(包括HAV、HBV、HCV、HDV、HEV)、巨细胞包涵体病毒(CMV)、ECHO病毒、疱疹病毒、柯萨奇病毒、风疹病毒、腺病毒和EB病毒，以及B组链球菌、李斯特菌、金葡菌、大肠埃希杆菌等细菌、梅毒螺旋体、结核杆菌及鼠弓形虫等各类病原体感染等。

　　主要病理改变：

　　非特异性的多核巨细胞形成。胆汁淤积、肝间质和门脉区有炎症细胞浸润，轻者肝小叶结构正常，重者可紊乱失常，肝细胞点状或片状坏死，柯氏细胞和小胆管增生，久病者门脉周围可有纤维化。

　　巨细胞包涵体病的受累细胞呈现猫头鹰眼状的核内包涵体。

　　(二)发病机制

　　1.感染性肝炎

　　多指胎内感染的肝炎。

　　围生期感染的意义特别重要，特别是TORCH感染(TORCH infections)。

　　即T∶toxoplasma，弓形虫;R∶rubella virus，风疹病毒;C∶cytomegalic virus，CMV，巨细胞病毒;H∶herpes simplex virus，HSV，单纯疱疹病毒;O∶other，其他感染。

　　其中巨细胞病毒CMV在本综合征的病原中占首位，并可能发展为胆管闭锁，与胆总管囊肿有密切关系。

　　2.先天性胆管闭锁或胆汁淤积

　　各种原因引起的胆汁淤积，主要有溶血后胆汁黏稠症等。

　　3.先天性遗传代谢性疾病所致的肝脏损害

　　病因基础：糖(主要是半乳糖和果糖)、氨基酸和胆红素的代谢异常均可是本综合征的。

　　其中α1抗胰蛋白酶(α1-AT)缺陷是引起婴幼儿原发性慢性肝内胆汁淤滞的重要原因。

　　一、临床表现

　　1.一般表现特点

　　(1)黄疸：

　　为此病最突出的表现。

　　多数患儿出生后第1周即出现新生儿黄疸，并持续2周以上时间，或生理黄疸消退后而又再度出现黄疸。

　　多在治疗1个月后消退。

　　(2)肝脾肿大：

　　肝脏一般为中度肿大，触诊光滑，边缘稍钝，脾脏增大不显著。

　　(3)尿：多出现浓茶样小便，可染黄尿布。

　　原因：结合胆红素可以从小便中排出。

　　(4)大便：出生时大便颜色由正常转为淡黄色或灰白色大便，偶有少许淡黄色或绿色大便。此症状往往不持续。

　　(5)其他：常伴随少许呕吐、厌食、体重不增等。

　　轻症：一般又无发热、厌食、呕吐等。经处理后，大便变黄，皮肤及巩膜黄疸逐渐消退，肝脏缩小到正常范围，生长及发育亦良好，整个病程4～6周。

　　重症：黄疸日趋严重，大便呈陶土色，肝脏增大(可达肋下5～7cm)，质偏硬，脾脏亦增大(可达肋下6～7cm)，腹壁静脉怒张，腹水征，会阴及下肢水肿，可发展到肝性脑病等。或发生大出血、脓毒症等并发症而死亡。

　　2.常见病因临床特点

　　(1)新生儿乙型肝炎(neonatal hepatitis B)：

　　特点：因其水平传播和垂直传播，人群分布具有家庭聚集现象。

　　①影响母亲感染子女的因素可能有：

　　A.母体补体效价越高，婴儿HBsAg阳性率越高。

　　B.母亲妊娠后期或分娩后2个月内患乙型肝炎伴HBsAg携带者，较无症状携带者更易传染后代。

　　C.抗原携带者所生子女已有过HBsAg阳性，则以后再出生的婴儿HBsAg阳性的可能性很大。

　　D.e抗原阳性者所生的婴儿HBsAg阳性率极高。

　　②临床表现：

　　A.大多呈亚临床过程：

　　无黄疸，仅有轻度的肝功能损害，持久的HBsAg阳性和氨基转移酶增高，可有1～2年的氨基转移酶波动。迁延可达之久。

　　多发展为慢性HBsAg携带状态，少数发生黄疸者可恢复迅速。

　　B.少数呈暴发型或重症型：

　　病情急且危重，黄疸出现到急性肝功能衰竭的时间平均10天(2～15天)。常见肝性脑病、出血，血氨可达10mg/L以上(正常值0.9～1.5mg/L)。

　　(2)新生儿李斯特菌病(listeriosis of the newborn)：

　　为革兰阴性杆菌感染，新生儿感染最常见。

　　①传播方式：

　　A.胎血循环：母亲有菌血症，细菌可通过胎盘和脐静脉进入胎儿循环。

　　B.羊膜或羊水感染：

　　a.母亲阴道或子宫内膜感染引起羊膜感染。

　　b.胎儿通过产道时吸入或吞入受染的羊水。

　　C.新生儿出生后可从周围环境获得感染。

　　②临床表现：

　　常于生后立即或数天内发病，表现为出生后嗜睡、发热、呕吐、拒食、腹泻、黄疸、肝脾肿大。可出现结膜炎、皮疹。

　　全身多脏器的肉芽肿或细胞的坏死，以肝脏损害为突出。多发生败血症。

　　重者：体温不升、呼吸窘迫、发绀、呼吸暂停或出生后无自主呼吸，并有心肌炎及脑膜炎的症状。

　　涂片可见李斯特菌，周围血常规白细胞增高。脑脊液为脑膜炎的表现。

　　(3)先天性巨细胞包涵体病毒肝炎(congenital cytomegalic inclusion hepatitis)：

　　巨细胞病毒(CMV)属疱疹病毒属，是新生儿肝炎综合征的主要病原之一。

　　临床表现：

　　①宫内感染者：

　　突出的黄疸、肝脾肿大等肝炎的症状。

　　②出生时获得感染者：

　　肝炎的临床表现出现在生后4个月左右。

　　少数伴有呼吸道感染症状、血小板减少、贫血及单核细胞增多症的表现。

　　或可出现脑损害，如小头畸形、癫痫、耳聋、智力障碍、脉络膜炎等。

　　(4)α1抗胰蛋白酶缺乏症(α1-antitrypsin deficiency)：

　　是一种常染色体隐性遗传缺陷。α1抗胰蛋白酶不能通过胎盘，胎儿时期也可患此病。

　　主要表现为肝脏和肺部的损害，多在生后出现肝病和肺气肿的症状。

　　出现黄疸时，胆汁淤积特点和先天性胆管闭锁一样。胆汁淤滞约几个月后，出现进行性肝硬化。

　　发病情况不一：有的患儿出生体重常低下，部分在婴儿期死亡。部分到学龄期出现腹水、食管静脉曲张，亦有晚到青春期才出现肝硬化症状。而肺气肿一般在30岁左右发生。

　　生化检查：α1球蛋白定量<2g/L可初步诊断。

　　以抑制胰蛋白酶活力来间接定量测定α1-AT：胰蛋白酶抑制活力(trypsin inhibition capacity，TIC值小于1～2mg/ml可诊断。

　　(5)胆管闭锁(biliary atresia)：

　　①闭锁类型：

　　A.胆囊及胆总管闭锁。

　　B.仅胆囊积液，其余胆管闭锁。

　　C.肝外胆管正常，肝内胆管闭锁。

　　D.肝管及胆囊正常，胆总管闭锁。

　　E.肝管、胆囊、胆总管完全闭锁。

　　F.肝管闭锁，胆囊与十二指肠相通。

　　G.肝管及胆囊正常，其余肝外胆管闭锁。

　　②常见症状及检查特点：

　　A.逐渐出现软弱、委靡，可有鼻出血等维生素缺乏的表现。

　　B.肝脏明显增大，晚期可出现腹水，有时可触及脾脏。胆管闭锁3个月后肝脏开始硬化。

　　C.尿色深黄，含大量胆红素，但无尿胆原。

　　D.初生时无黄疸，在1～2周内出现黄疸并逐渐加重，严重时眼泪与唾液均呈黄色。

　　E.胎粪颜色正常，之后大便呈灰白色。严重时大便表面呈黄色，而中间仍为白色。

　　F.血清结合胆红素多超过171μmol/L(10mg/dl)，但未结合胆红素不增高或仅略升高，不会引起胆红素脑病。

　　诊断明确后应争取在2个月内手术，或进行肝脏移植。

　　二、诊断

　　出生后2个月内，以黄疸发病，表现为肝内胆汁淤积性肝炎。

　　大便颜色灰白，尿色深黄，持续1个月以上，而且原因不明者即可诊断为狭义的新生儿肝炎综合征。

　　新生儿期发现原因不明的肝损伤时，应考虑半乳糖血症性肝损伤。

　　用富含果糖的食物喂养婴儿后出现肝损伤，应考虑到遗传性果糖不耐受症。

　　实验室检查：新生儿甲胎蛋白满月后应该转阴而患者可持续增高，这提示肝细胞有破坏、再生增加。通常在转氨酶高峰后1周左右达到高峰，血清碱性磷酸酶正常。

　　(1)应注意营养平衡。

　　(2)保证禁食者每天的糖类供应，葡萄糖可按8～12mg/(kg·min)计算给予。

　　(3)供应一般量的蛋白，勿使超负荷。

　　应投予肝用氨基酸输液(支链氨基酸：缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸)，在肝外组织进行代谢，促进蛋白合成。

　　肝炎及肝外胆管闭锁(EHBA)处理原则相差悬殊，前者以内科护肝为主，而后者须争取在3个月内行手术治疗，必须尽早鉴别病因。但鉴别较难，可根据下列检测进行。

　　1.黄疸出现时间

　　生理性黄疸过后：

　　可能为闭锁：黄疸持续加深。

　　可能为肝炎：消退后又复发黄疸。

　　2.大便色泽

　　可能为闭锁或胎内肝炎：生后即发白，或生后初期有过黄色大便虑。

　　可能为肝炎：明确有过黄色大便者。

　　3.出生体重

　　胎内肝炎者：出生体重偏低或偏高，生后食欲较差。

　　胆管闭锁患儿：胎内生长正常，生后初期食欲较好。

　　4.胆红素变化

　　可能为闭锁：病程早期直接胆红素增高，动态观察亦持续增高，迁延一段时期后出现双相。

　　可能为肝炎：病程早期双相或患儿日龄尚小，总胆红素很高，动态观察波动较大。

　　5.131I玫瑰红排泄试验

　　静脉注射131I标记的玫瑰红，大部分经胆管入肠，小部分经肾排出。

　　可能为胆管阻塞：连续3天大便内131I量5%则多考虑。

　　缺点：二者存在着交叉现象。女婴难以保证大便中没混入小便。

　　6.给苯巴比妥或考来烯胺后血清胆酸动态观察

　　苯巴比妥可令一些肝内胆汁淤积病婴儿的血清胆盐和胆红素浓度降低。

　　原发性肝细胞病变患儿用考来烯胺，血清胆酸盐与鹅胆酸比例增加。

　　而胆管闭锁患儿均无上述效应。

　　7.99mTc(锝)核素检查

　　用99mTc标记各种亚氨基乙酸(IDA)衍生物肝胆闪烁显像检测肝外胆管闭锁。

　　新生儿最适用的为99mTc标记的对位异丙基IDA和邻位异丙基IDA。

　　特点：

　　敏感性比131I玫瑰红排泄试验高。

　　99mTc-IDA显像剂可迅速通过肝脏、胆汁中浓度高，在高胆红素水平胆管系统中仍可显像。可同时取得胆管功能状态的动力学和形态学两方面的资料等。

　　8.十二指肠液的观察

　　方法：给高结合胆红素患儿插一不透光的导管(No 8 France)，在透视下插到十二指肠第2、3段。在第1个24h内不进食，给2ml白开水，用30～60min时间滴入导管中，以保证导管能从十二指肠持续引流，每2h集中1管，肉眼观察6管(即12h)，如无胆红素，给予葡萄糖电解质液60ml，每2小时1次，共给6次，继续收集十二指肠液作观察。

　　注意：检查当天给予静脉补液.

　　发现十二指肠无胆汁，转外科做手术胆管造影、肝活检、肝门-肠吻合术。有胆汁者，排除代谢缺陷疾病后经皮做肝穿刺。

　　典型的肝炎患儿：十二指肠液初为白色黏液，分泌4～8h后变黄，约2h，接着再变成无色素液约数小时，以后又有胆色素排出。

　　9.谷丙氨基转移酶(glutamic-pyruvic transaminase，GPT，现经WHO命名为“丙氨酸氨基转移酶”，alanine aminotransferase，ALT)升高

　　可能为肝炎：病程早期即较高者。

　　10.低密度脂蛋白-X(lipoprotein X，LP-X)

　　胆管闭锁患婴：日龄很小，LP-X即已呈阳性，

　　肝炎患儿：随日龄增长，阳性率增加。

　　11.胆管造影

　　采取剖腹胆囊造影术：在剖腹探查时，先寻找胆囊，再从胆囊注入造影剂摄片，观察肝外胆管情况。

　　12.肝活检

　　13.激素治疗试验

　　用泼尼松观察3～6周

　　肝炎患儿多在3周出现大便转黄，黄疸消退，少数需用药6周有效。如6周无效，可考虑剖腹探查。

　　但超过3个月时出现肝硬化而不能手术，使用时注意。

　　14.剖腹探查

　　出生后2个月仍不能排除先天性胆管闭锁的个别病例，则有必要考虑剖腹进行胆管造影检查。

　　(1)生长落后，可发生佝偻病、牙釉质发育不良等。

　　(2)重症可出现肝硬变、脓毒症肝硬化、门脉高压、肝性脑病、高胆红素血症、消化道大出血、肝功能衰竭等。

　　预防

　　1、应在母孕期避免各种疾病感染及患肝炎，同时对患儿应早诊断、治疗。

　　2、预防新生儿乙型肝炎：

　　(1).用乙肝人类免疫球蛋白(HBIG)作被动免疫

　　对患有急性期或恢复期乙肝以及HBV携带的孕母

　　A.分娩前3个月，每月注射1次HBIG，每次200U。

　　B.对其所生的婴儿于，生后24h内、1月龄、6月龄各注射HBIG 100U。

　　(2)应用乙肝疫苗做主动免疫

　　分为血源疫苗与基因疫苗。

　　基因疫苗优点：用量小，安全性高，可避免受到血源携带的其他极微量或未知微生物感染。

　　方法：对HBsAg阳性和(或)HBeAg阳性的产母所生的婴儿按0、1、6程序(出生24h内、1个月、6个月)各在不同侧部位注射接种1此疫苗。12个月时随访，测保护性抗体(HBsAb)。3～5年进行加强接种1次。

　　接种后6个月测HBsAg阳性示接种失败。15个月仍阳性示慢性携病毒者。15个月时HBsAg阴性，抗HBs阳性示婴儿得到保护。

　　(3)乙肝疫苗和乙肝人类免疫球蛋白的联合应用