疾病名：颅内生殖细胞瘤 所属部位：头,眼,头部,其他

就诊科室：脑外科,外科,肿瘤科,放疗、化疗科

症状检查：

　　(一)发病原因

　　脑内生殖细胞肿瘤的病因不明确，有家族史的也十分罕见。曾有报道在Klinefelter综合征(47，XXY，即47条染色体，有2条X和1条Y性染色体)病人的纵隔和颅内发现生殖细胞瘤。这些病人的典型特征是小睾丸、细精管玻璃样变、无精子，有人推测，纵隔及颅内等处生殖细胞瘤的发生是原始生殖嵴分化的变异导致了生殖细胞迁移、分化的变化和其恶性的倾向。

　　脑内生殖细胞肿瘤患者的染色体常发生异常，包括非随机的染色体数目异常和结构异位。在睾丸生殖细胞肿瘤中，80%呈现特征性的染色体结构异常，12号染色体短臂等臂染色体畸形(i12p)，许多非生殖细胞瘤性性腺肿瘤及性腺外的生殖细胞肿瘤中也有i12p畸形。

　　在胚胎发育过程中，原始生殖细胞在胚胎第4周已清晰可见，它们出现于卵黄囊壁上的内胚层细胞中，邻近尿囊的发生处。当胚胎开始折叠，原始生殖细胞在中线从卵黄囊壁通过后肠背侧肠系膜迁移至生殖嵴，并进入间叶组织下成为原始性索，再逐步发育为成熟的性腺。在这个迁移过程中，原始生殖细胞遍布整个胚胎，当这些迁移的全能干细胞未完成正常演化而停留时，很可能变成肿瘤。目前比较一致的观点，生殖细胞瘤是一组来源于原始生殖细胞的未分化肿瘤。

　　(二)发病机制

　　肿瘤大小不一，小者如花生米大小，大者可如拳头，肿瘤表面呈灰红色，呈浸润性生长，与周围脑组织分界不清，但也可有假性包膜;肿瘤质地多软而脆，呈细颗粒状，部分有囊变，可用吸引器吸除;少数可有出血、坏死。肿瘤钙化较少，如有的可呈弹丸状，位于肿瘤中心或周边。肿瘤在鞍区可浸润视神经和视交叉，有时可向上影响丘脑下部，巨大者可突入第三脑室，甚至梗阻室间孔引起脑室扩大;位于松果体区者向前可穿透第三脑室壁，向下压迫和浸润四叠体，向后下压迫小脑上蚓部，向上可浸润和压迫胼胝体压部。

　　光镜下观察见肿瘤细胞有两种组成：大型细胞似上皮状，苍白，胞质丰富，呈多边形，有时边界欠清，常规染色呈红色;细胞核位于胞质中央或稍偏位，多为圆形，核膜清晰，核染色体稀疏，看起来呈空泡状，核分裂象常见。另一种为体积小的细胞，胞质极少，似呈裸核状，呈圆形，染色质丰富，与淋巴细胞很难区别，实际上为免疫反应的淋巴细胞和浆细胞。大上皮样细胞常聚集成大小不一、形状不规则的细胞巢，其间有血管和纤维组织带，小淋巴样细胞常分布在血管周围，瘤细胞内有小片状或灶状坏死，并有小出血灶，偶有小点状钙化。

　　电镜观察下细胞有两种组成：大细胞为生殖细胞，小细胞为淋巴细胞或巨噬细胞。生殖细胞的体积大，呈多边形，含1个或多个大而圆的核，苍白，疏电子性，核仁突出，常形成纤维的核仁绒球。胞质内含有少量颗粒状内质网，大量核蛋白体，糖原颗粒及少量高尔基复合体，可见少量线粒体、中心粒及微管结构，脂质粒较大，并呈大泡状，这种大细胞外无基底膜，细胞间偶见发育不良的点状细胞连接。小细胞在电镜下明确为小淋巴细胞，倾向于呈丛集状，核为圆形，核周质狭小，细胞小且贫乏，但整个电子密度比生殖细胞高得多。有时可见巨噬细胞活跃，紧贴瘤细胞，甚至嵌入瘤细胞中，使其分解成碎块，并吞噬而消化。这种现象叫吞噬作用的细胞内消化。

　　在免疫组化方面可根据肿瘤的相关抗原来识别，生殖细胞对胎盘碱性磷酸酶反应呈阳性，多表达在细胞膜上。

　　半数的生殖细胞瘤对人绒毛膜促性腺激素(HCG)表达阳性，但多在合体滋养层巨细胞上表达，即生殖细胞的合体滋养叶发育时出现，在混合性生殖细胞瘤多有HCG表达。胎甲球蛋白为阴性，但血清和脑脊液中水平有时增高，说明向胚胎癌转化。

　　脑内生殖细胞瘤生长较快，多数病程在1年以内，文献中记载病程在2天～6年，平均7个月。生殖细胞瘤的症状与体征主要包括颅内压增高、局部脑定位征和内分泌症状等。其症状与体征的发展顺序一般是先出现颅内压增高、继之出现四叠体受压症状和丘脑下部症状。也有少部分病人以四叠体受压为首先症状。

　　1.颅内压增高症状 生殖细胞瘤可早期压迫或梗阻导水管的上端开口，引起梗阻性脑积水，当肿瘤进一步增大时，压迫第三脑室后部或导水管上端，使梗阻性脑积水更为突出，因此，几乎所有的病人都有颅内压增高的症状及体征。主要表现为头痛、恶心呕吐、复视、视盘水肿，小儿可有头围扩大等。后期可继发视神经萎缩及展神经麻痹等。

　　2.局部定位征 最常见的定位症状有Parinaud综合征，这是Parinaud于1883年首先指出松果体区肿瘤可出现上视不能、瞳孔光反应和调节反应障碍等。其中部分病人同时合并下视不能，瞳孔光反应迟钝或丧夫、调节反应减弱及阿罗瞳孔是生殖细胞瘤的重要体征。约半数以上的病人可出现小脑症状，表现为持物不稳、走路摇晃、眼球震颤等，少数侵犯基底节时可出现偏瘫等。肿瘤压迫下丘脑及内侧膝状体可出现双侧耳鸣及听力下降。其他尚包括癫痫、脑神经(Ⅲ、Ⅳ)不全麻痹、视野缺损等。

　　3.内分泌症状 性早熟及巨生殖器为本病突出的内分泌症状，因此具有较大的诊断价值。但也可见到性发育停顿或迟缓。性发育障碍在15岁以下的儿童发生率为10%～37.5%。性早熟以男性病例占大多数。下丘脑损害可出现尿崩症、嗜睡、肥胖、发育障碍及性功能低下等。

　　4.转移 由于生殖细胞瘤组织松散，很易脱落，故有种植性转移倾向，常沿蛛网膜下腔向基底池、脑室系统和脊髓转移。其转移率一般在10%～37%之间。个别病例可发生颅外远处转移，如头皮下、肺部等。

　　对于出现颅内压增高、眼部症状、性早熟的小儿与青少年应高度疑诊为本病。辅以上述检查，多能及时诊断。尤其是上视不能、性发育障碍和瞳孔对光反应异常，对本病有重要的诊断意义。

　　1.松果体区囊肿 为良性病变，国外尸检存在率高达40%。多数较小，只有在MRI检查时偶然发现。多数在MRI上松果体区有小而圆的囊肿，注药后轻度环形强化，有时囊肿较大可稍压迫四叠体上丘，CT示囊内液体与脑脊液比呈等至高密度，多无临床症状，也不引起脑积水，绝大多数不需手术治疗。

　　2.松果体细胞瘤 即来源于松果体实质细胞，包括松果体细胞瘤和松果体母细胞瘤，前者多为边界清楚的圆形病变，很少通过脑脊液播散;松果体母细胞瘤为恶性，局部浸润，通常体积较大，质地不均匀。松果体细胞瘤周边可有钙化，注药后可有均匀或不均匀增强，有时神经影像上不易与松果体区生殖细胞瘤区别，但松果体实质细胞肿瘤无性别倾向，平均年龄较生殖细胞瘤者大(多在20岁以上)。

　　3.神经胶质瘤 多为星形细胞瘤，极少数为室管膜瘤，多起源于四叠体或第三脑室后壁。肿瘤有时很小，但早期引起梗阻性脑积水，MRI见肿物及四叠体熔为一体，压迫导水管，使其狭窄或闭锁，注药后多不强化或轻度强化，有时可见受累的丘脑和脑干出现肿胀，在T2像上可见高信号。

　　4.脑膜瘤 松果体区脑膜瘤少见，多为成人(常发生于40～60岁)，常起源于小脑幕切迹游离缘，故常不在正中。肿瘤常为圆形或椭圆形，CT为均匀密度，MRI在T1像为均匀高信号，注药后可明显均匀强化，并可显示在小脑幕上有脑膜尾征(冠状扫描显示更为清楚)。

　　5.脂肪瘤 可发生在松果体区，为先天性病变，实际上为胎儿生长发育过程中脂肪组织的异位或迷离的结果，多数很小，不引起症状，更无需手术。

　　6.上皮样囊肿或皮样囊肿 可发生在松果体区，可较大，CT为低密度，CT值低于脑脊液;MRI在T1像为低信号，T2像可变化较大，从低信号到不均匀信号皆可。上皮样囊肿边界可不规则，部分边界可呈虫蚀状。

　　7.蛛网膜囊肿 有时囊肿可较大，囊内密度或信号在CT及MRI为相似于脑脊液，囊壁薄，注药后可轻度强化。

　　如进行手术治疗，根据手术方法的不同，可能出现不同的并发症，如损伤中央静脉可引起术后偏瘫，恢复多不完全，大脑内静脉和大脑大静脉损伤可导致昏迷，肿瘤部分切除致术前脑积水未解除，或由于术后脑组织肿胀导致梗阻性脑积水，需行分流手术。如果下丘脑损害可出现体温异常、意识障碍及应激性溃疡等，应给予制酸药物及促醒药物、对症处理等。手术创面大、术中止血不彻底可致脑室内积血。术中应严密止血，术后病情变化时应及时复查CT，作对症处理。

无特殊。

　　(一)治疗

　　1.肿瘤切除术 近年来普遍应用了CT及显微外科技术，彻底切除生殖细胞瘤已成为可能。目前常用的手术入路及其选择原则为：

　　(1)经顶枕部经胼胝体入路：适用于第三脑室后部的生殖细胞瘤。一般做右侧顶枕较大的骨瓣，内缘达矢状窦旁。

　　(2)经幕下小脑上入路：适用于肿瘤位于四叠体池或其下方者。病人可采坐位、侧卧或俯卧位。行颅后窝正中切口。

　　(3)经枕部小脑幕入路：肿瘤位于四叠体上方时可采用此入路。术中骨窗要能暴露矢状窦及横窦的边缘。

　　(4)经侧脑室三角区入路：主要用于肿瘤向一侧大脑半球生长时。术后常有同向偏盲。

　　(5)经额部侧脑室入路：可行冠状切口，右额骨瓣成型开颅。

　　值得注意的是任何入路均应注意保护好大脑深静脉，肿瘤应分块切除，术中应避免损伤瘤周的脑组织。目前生殖细胞瘤的手术原则是尽可能地彻底切除，术后放射治疗，或先行分流手术，然后再行肿瘤部分切除(一概要求完全切除，实际上是不可能的)。是否适于全切除，首先取决于肿瘤的组织学结构，其次是肿瘤扩展部位。小的和中等大小的生殖细胞瘤有时可以全切，术后死亡率较高。

　　2.脑脊液分流术 鉴于肿瘤全切除困难，术后死亡率高，即使肿瘤全切除后，仍难免复发。因此，有人主张采用脑脊液分流术加术后放疗。以往多采用侧脑室-枕大池分流术或第三脑室造瘘术。近年来多采用带活瓣装置行脑室-心房或脑室-腹腔分流术。分流术的目的是为了解除梗阻性脑积水，术后辅以放疗。有人主张所有病人不管是否行全切术，如有颅内压增高，肿瘤切除前2周，尤其是肿瘤部分切除者均应行脑脊液分流术。由于生殖细胞瘤极易脱落沿脑脊液播散，故已有分流术后发生腹腔或全身转移的报道。

　　3.立体定向活检术 可在CT导向下行立体定向活检术，明确病理诊断，为下一步治疗提供资料。

　　4.术后放疗及化疗 生殖细胞瘤对放射线极为敏感。术后辅以放疗可获稳定的疗效。但体积较大的肿瘤可以复发，对此类病人应加大照射剂量和扩大照射野。由于生殖细胞瘤发生蛛网膜下腔及脊髓种植的转移率达3%～57%，故多数学者认为不管脑和脊髓有无转移，均应常规行全脑和脊髓放疗。一般一个疗程的剂量为40～60Gy，照射野大约为60～100cm2，整个脊髓的放疗剂量为20～30Gy。1岁以内小儿剂量为成人的50%，5岁儿童为成人剂量的75%，8岁以上与成人剂量相同。放疗可引起放射性脑坏死及肿瘤周围瘢痕形成的粘连，尽管如此也有人主张术前应照射20～30Gy的剂量，以减少肿瘤的血液循环和切除肿瘤时的出血。

　　生殖细胞瘤化学治疗已有不少研究。常用的化疗药物有亚硝脲类、长春新碱、环己亚胺、放线菌素、甲氨蝶呤(氨甲喋呤)、博莱霉素、顺氯胺铂等。有不少学者采用不同的化疗药物对生殖细胞瘤进行治疗，均获一定疗效，故认为生殖细胞瘤对某些化疗药物是敏感的，可将联合化疗作为术后的一种辅助治疗。

　　(二)预后

　　尽管生殖细胞瘤的全切除或部分切除的手术死亡率已降至5%～10%，但是鉴于生殖细胞瘤的性质和部位，即使全切后也难免复发和转移，故预后不良。有人长期追踪直接手术的病例，最晚者术后4年复发。

　　术后辅以放疗，病人可生存5～20年，有的病例放疗后1.5～2个月转移的生殖细胞瘤也全消失。但放疗后1年有20%的肿瘤复发，即使CT扫描显示肿瘤已完全消失者，也可迅速复发，因此，所有病例应定期复查CT。

　　生殖细胞瘤的1年生存率为85.7%，5年以上生存率为35.7%，经过综合治疗50%～80%病人可生存5年以上，25岁以下的病人，5年生存率更高。