疾病名：妊娠合并病毒性肝炎 所属部位：腹部

就诊科室：产科,肝炎,妇产科,传染科,肝病,中西医结合科

症状检查：抗平滑肌抗体（ASMA）,尿胆原（URO）,尿胆红素（BIL）,尿丙氨酸,脂蛋白电泳(SLE,LPE,LE),抗肝细胞膜特异性脂蛋白抗体（ALSP）,抗肝肾微粒体抗体测定（LKM）,抗可溶性肝抗原抗体（SLA）,血清总蛋白（TP,TP0）,血清白蛋白与球蛋白比值（A/G）

　　(一)发病原因

　　妊娠与肝炎互为不利因素, 即肝炎可影响妊娠的正常发展, 对母儿可产生不良后果, 如妊高征、产后出血、胎儿窘迫、胎儿生长发育受限、早产、死胎、死产等的发生率明显增高 ; 而妊娠可以影响肝炎, 妊娠期新陈代谢旺盛, 胎儿的呼吸排泄等功能均需母体完成;肝脏是性激素代谢及灭活的主要场所, 妊娠期胎盆分泌的雌、孕激素大大增加; 妊娠期孕妇铁、钙、各种维生素和蛋白质需求量大大增加, 若孕妇原有营养不良, 则肝功能减退, 加重病情; 妊娠高血压综合征可引起小血管痉挛, 使肝、肾脏血流减少, 而肾功能损害, 代谢产物排泄受阻, 可进一步加重肝损害, 易致肝细胞大块坏死, 诱发重型肝炎。

　　(二)发病机制

　　1.病毒性肝炎对妊娠的影响

　　(一) 病毒性肝炎对妊娠的影响

　　1、 对母体影响：孕早期可使早孕反应加重，孕晚期易患妊高征，分娩时期肝功受损，凝血因子合成功能减退，产后出血率高。重症肝炎易并发DIC，出现全身出血，直接威胁母婴生命。

　　2、 对胎儿的影响：孕早期患病肝，胎儿畸形发病率高，流产、早产、死胎、死产和新生儿死亡。

　　3、 母婴传播途径：

　　甲肝(HAV)：HAV是一种属于微小RNA病毒的肠病毒，主要经粪口途径传播。HAV不能通过胎盘传给胎儿，故孕期患病不必人工流产或引产。但妊娠晚期，在分娩过程中可使新生儿感染。

　　乙肝(HBV)：母婴传播是HBV传播的主要途径之一。在我国占婴幼儿感染的1/3。有3种途径：

　　1.宫内传播：机制不清，可能由于胎盘受损或通透性增强造成。近几年较多资料证明宫内感染率为9.1%～36.7%。Tong等应用分子杂交法，在引产胎儿肝、脾、胰、肾、胎盘等组织中均检出HBV-DNA，证实宫内感染的存在。

　　影响宫内传播的因素：a.妊娠后期患急性肝炎的孕妇易传播给胎儿。b.合并e抗原阳性，因e抗原体积小，且不为HBs抗体束缚，易于通过胎盘，母婴宫内传播危险大。c.羊水中存在HBsAg。

　　2.产时传播：是HBV母婴传播的主要途径;占40%-60%;新生儿脐血HBsAg阴性，3个月内转为阳性，这与肝炎的潜伏期相符合。由于阴道分泌物HBsAg阳性率较羊水阳性率高，产时新生儿通过产道时吞咽含HBsAg的母血、羊水、阴道分泌物，或在分娩过程中因子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂，母血渗漏入胎儿血液循环，只要有10-8ml母血进入胎儿即可使乙肝传播。

　　影响产时传播因素：a.孕妇e抗原阳性;b.产程超过9h脐血阳性率高，因产程长短与母儿间血液交流成正比;c.HBsAg滴定度越高，母儿传播可能性越大。HBsAg滴定度≤1∶128时，新生儿阳性率45.5%，而滴定度≥1∶256时70%婴儿阳性。因高滴定度在微量血液交流中有充分量的HBsAg传播。HBeAg存在与HBsAg滴定度有关，HBeAg阳性者HBsAg的滴定度较高，故传播率也高。

　　3.产后传播：与接触母乳及母亲唾液有关。Lee研究HBsAg阳性产妇的乳汁病毒携带率为70%，认为哺乳是母婴传播途径之一，但以后的流行病学调查未能证实。多数学者认为血中乙肝3项阳性者和HBeAg加上抗HBC者其初乳中HBV-DNA阳性率为100%，不宜哺乳。但目前对HBsAg阳性母亲，尤其是双阳性者是否母乳喂养问题，尚未达成一致意见。

　　丙肝(HCV)：感染后易导致慢性肝炎，最后发展为肝硬化或肝癌。HCV是一种RNA病毒，约一半以上通过输血制品或静脉用药所致。妊娠并不会增加丙型肝炎的发病率，但它可垂直从母亲传播至胎儿。

　　丁肝(HDV)：是一种缺陷性负链RNA病毒，需同时有乙肝病毒感染，母婴传播少见，可与HBV同时感染或在HBV基础上重叠感染。传播途径与HBV相同。

　　戊肝(HEV)：为RNA病毒，传播途径及临床表现类似甲肝。

　　戊型肝炎通常是在发展中国家流行的一种疾病，可能是通过粪-口传播。目前已有母婴间传播的病例报告，孕妇一旦感染病情常常很危重，妊娠晚期发生急性感染后死亡率可达15%-25%。

　　HDV的母婴垂直传播比较少见，主要见于HBeAg阳性的孕妇。HEV的母婴传播国内尚未见报道;Khuroo1995年对8名在妊娠期患HE的产妇的新生儿进行研究，发现5名新生儿出生时的血标本中检出HEV-RNA，同时IgG抗HVE阳性，其中1名出生时有黄疸并伴ALT升高。

　　2.妊娠对病毒性肝炎的影响：近20年，欧美文献强调妊娠并不增加肝炎的发病率，肝炎病情的严重性也与妊娠本身无关。而发展中国家的资料仍认为妊娠时患肝炎预后差，特别晚期妊娠如伴发急性肝炎，重症肝炎及病死的机会远比非妊娠期肝炎患者为多。如孕晚期患戊肝，孕妇病死率可达10%～20%。

　　妊娠期加重肝脏负担的因素

　　1、 孕期新陈代谢，营养消耗，肝糖原储备，不利于疾病恢复。

　　2、 孕期产生的 H需在肝内 活并防碍肝对脂肪的运转和胆汁的排泄。

　　3、 胎儿代谢产物需在母体没解毒。

　　4、 并发妊高征时常使肝脏受损，易发生急性肝坏死。

　　5、 分娩时体力消耗，缺O2，酸性代谢产物产生，加重肝损。

　　诊断：妊娠期病毒性肝炎诊断与非孕期相同，但比非孕期困难。应详细询问病史，结合临床症状、体征及实验室检查进行综合判断。

　　1.病史：有与肝炎患者密切接触史，半年内曾接受输血、注射血液制品等

　　2.临床表现：出现不能用妊娠反应或其它原因解释的消化系统症状，巩膜黄染、肝肿大等，出现血管内胆红素过多，使浅表毛细血管看起来发黄、肝肿肥大等症状

　　以下根据感染的病毒类型表现诊断：

　　1.妊娠合并甲型肝炎

　　其症状与非孕妇者相同，发病较急，除有消化道症状及黄疸外，血清学检查中抗HAV-IgM阳性则可确诊。

    甲肝对围生儿的影响：根据上海市第一妇婴保健院资料，甲肝产妇在孕中期与孕晚期的妊娠结局，围生儿死亡率分别为42.3‰和125‰，即孕晚期围生儿死亡率明显升高。与上海市同年正常产妇的围生儿死亡率14.1‰相比较，两者有极显著的差异。虽然无甲肝孕产妇死亡，但其围生儿死亡率之高却为不可忽视的问题。　　2.妊娠合并乙型肝炎

　　(1)起病急，出现消化系统症状(恶心、呕吐)及乏力、黄疸等，血清ALT升高。

　　(2)血清学检测

　　应用血清学诊断乙肝病毒胎内感染应注意以下3项依据：

　　(1)新生儿脐血清HBsAg阳性可为参考指标。

　　(2)新生儿脐血清HBcAb-IgM阳性即可确定宫内感染。

　　(3)如有条件测脐血清，乙肝病毒DNA阳性，更可确诊，但此项指标在国内尚不能推广应用。

　　血清学检测指标

　　(1)乙肝表面抗原(HBsAg)：为最常用的乙肝感染指标。在感染潜伏期，血清ALT升高之前HBsAg即可阳性;当HBsAg为高滴度时，则e抗原(HBeAg)也同时为阳性。临床只以单项HBsAg作为感染指标是不够的，应与临床表现及其他指标结合判断之。

　　(2)乙肝表面抗体(抗HBs)：为有保护性的抗体。急性乙肝病毒感染时，经过一段时间，出现抗HBs提示机体获得了免疫力。

　　(3)乙肝e抗原(HBeAg)：是HBcAg的降解产物，急性感染时HBeAg的出现稍晚于HBsAg。e抗原的亚型e1、e2更反映乙肝病毒复制的活性。

　　(4)乙肝e抗体(抗HBe)：一般当HBeAg在血中消失，而后出现抗HBe，提示病毒复制减少，传染性降低，病情多渐趋稳定。

　　(5)核心抗体(抗HBc)：在急性感染时，HBsAg出现后2～4周，临床症状出现之前即可检出。所以抗HBC-IgM多见于感染早期或慢性感染的活动期。

　　(6)乙肝病毒DNA(HBV-DNA)：HBV-DNA阳性是乙肝病毒复制的直接证据及传染性指标。HBV-DNA与HBeAg和DNA-多聚酶呈平衡关系。凡是HBeAg阳性的血中，86%～100%可检测到HBV-DNA。

　　根据临床症状、体征、肝功能测定和血清学指标的检测，对妊娠合并乙肝的诊断可很快明确。

    乙肝对妊娠的影响：乙肝孕产妇的流产、早产、死胎、死产、新生儿窒息率及新生儿死亡率明显增高，此与妊娠晚期患急性黄疸型肝炎特别是重症甚或暴发性肝炎有关。暴发型肝炎的死亡率孕妇较非孕妇为高。妊娠期特别是妊娠后期尤易发生暴发型肝炎。　　
    3.妊娠合并重症肝炎

　　诊断标准：起病急剧，中毒症状明显，黄疸严重。

　　要点：(1)消化道症状加重，食欲极度下降，呕吐频繁

　　(2)1周内血清胆红素≥171μmol/L(10mg/dl)，或每日升高≥17.1μmol/L(1mg/dl)。

　　(3)出现肝臭气味，肝脏进行性缩小，肝功能明显异常，酸胆分离，白血球倒置。

　　(4)凝血酶原时间明显延长，较正常值延长0.5～1倍甚或更长。

　　(5)肝肾综合征，急性肾衰

　　(6)可有腹水出现甚或肝浊音界缩小。

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　　1.妊娠剧吐引起的肝损害。 黄疸较轻，ALT轻度升高，尿酮(+)，经过治疗 酸，调整电解度，病情迅速好转，对于恶心呕吐严重的早孕反应，一定要提高警惕，结合病史和临床表现，及早进行肝功能检查和肝炎病毒的血清学检查。

　　2.妊娠期高血压疾病引起的肝损害。本病常有妊高症的表现，如高血压、蛋白尿、水肿等。可伴有上腹部疼痛，黄疸较轻。妊娠结束后病情迅速缓解。

　　3.妊娠期急性脂肪肝。常发生于妊娠晚期，起病急，病情重，病死率高。起病时常有上腹部疼痛，恶心呕吐等消化道症状;进一步发展为急性肝功能障碍，表现为凝血因子缺乏，出血倾向，低血糖，深度黄疸，肝性脑病等。

　　4.妊娠期肝内胆汁淤积症。常有家族史，孕28周后表现全身皮肤瘙痒和轻度黄疸综合症，无消化系统症状，产后消退。

　　5.药物性肝损害。妊娠期常应用的对肝脏有损害的药物有氯丙嗪、异丙嗪、甲巯咪唑(他巴唑)、异烟肼、利福平、磺胺类、四环素等。常有转氨酶轻度升高，不伴脾大。停药后肝功能恢复。

　　并发症多，精神心理障碍占64.45%。在乙肝病因中占94.8%，乙肝孕妇的早产，死胎，新生儿窒息率分别为69.3%、75.0%、57.0%。产后出血在孕肝患者中占34.18%差异有显著性(P<0.05)。重症肝炎占6.31%。妊娠期病毒性肝炎重型患者由于凝血机制障碍，产后出血率显著增高，并可迅速促使肝功能衰竭，严重危及母婴生命，可并发弥散性血管内凝血(DIC)等。

　乙肝疫苗有血源疫苗及基因重组疫苗2种。后者免疫原性优于血源性疫苗。两种疫苗的安全性、免疫原性、保护性及产生抗体持久性相似。疫苗的免疫对象以HBV携带者、已暴露于HBV的易感者及其新生儿为主，保护率可达80%。对HBsAg及HBeAg均阳性母亲的新生儿联合使用HBIG可提高保护率达95%。全程免疫后抗体生成不好者可再加强免疫1次。HCV DNA疫苗的研制尚停留在动物实验基础上，但可用来源安全可靠的人血丙种球蛋白对抗-HCV阳性母亲的婴儿在1岁前进行被动免疫。丁、戊等型肝炎尚无疫苗。

　　预防：

　　1.加强饮食卫生宣传教育，注意餐具消毒，特别对生拌凉菜要注意卫生。

　　2.加强围生期保健，产后常规检查肝功、乙肝三条

　　3.乙肝免疫预防：乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)是高效价的抗HBV免疫球蛋白，可使母亲或新生儿获得被动免疫，是预防乙肝感染有效的措施。产前3个月每月给HBsAg携带孕妇肌内注射HBIG，可使其新生儿的宫内感染明显减少，随访无不良反应。新生儿注射时间最好在出生后24h以内，一般不超过48h。注射次数多效果好，可每月注射1次，共2～3次，剂量每次0.5mL/kg，或每次1～2ml。意外暴露者应紧急注射，一般为1～2ml。最后1次同时开始注射乙肝疫苗。

　　4. 如孕妇曾接触甲肝患者，力争能于2周内肌内注射丙种球蛋白，剂量一般为0.02～0.05mg/kg。
    5. 甲型肝炎灭毒活疫苗可对1岁以上的儿童或成人预防接种，如注射过人血丙种球蛋白，应于8周后再注射。