疾病名：宫颈上皮内瘤变 所属部位：女性盆骨

就诊科室：妇科,肿瘤科

症状检查：

　　(一)发病原因

　　1.人类乳头状瘤病毒感染 近年来随着人类乳头状瘤病毒(HPV)感染与下生殖道关系研究的不断深入，发现HPV感染与子宫颈癌前病变的发生有着一定的关联。HPV感染作为一种特殊类型的性传播疾病是子宫颈上皮内瘤样病变发生的病因。分子生物学及流行病学研究表明人类乳头状瘤病毒有致癌性。HPV根据其致癌性不同可分为不同类型：HPV16，18，45，56为高危型，HPV31，33，35等11种为中危型，HPV6，11，26等8种为低危型。CINⅠ及亚临床HPV感染常为HPV6，11型，CINⅢ80%为HPV16型感染。

　　子宫颈重度不典型增生其细胞内染色体常伴有HPV基因的整合，从而启动E1、E2基因，导致病毒基因在宫颈上皮内的表达，其后E6、E7基因编码合成多功能蛋白从而干扰细胞生长，在16、18型高危的HPV感染者起着重要的细胞癌变作用。高危型HPV E6蛋白可与肿瘤抑制基因p53结合，导致p53降解，E7基因产物是一种核磷酸蛋白与肿瘤抑制基因retinoblastoma基因(PRb)产物结合导致其功能灭活，从而影响其抑制细胞生长的作用。

　　2.其他因素

　　(1)吸烟：吸烟与宫颈上皮内瘤样病变的发生有一定关系，其降解物尼古丁与致肺癌类似的宫颈刺激性，在宫颈上皮内瘤样病变的发生中起重要作用。

　　(2)微生物感染：淋球菌、单纯疱疹病毒(HSV)、滴虫感染可增加对HPV的易感性，从而与宫颈上皮内瘤样病变的发生有关。

　　(3)内源性与外源性免疫缺陷：免疫缺陷病毒的感染可致CIN的发生增加，如Hodgkin病、白血病、胶原性血管病与HPV感染性疾病发生有关。

　　(二)发病机制

　　1.宫颈不典型增生 鳞状上皮不典型增生细胞既具有异型性，又保持分化能力。镜下特点为：①细胞核增大、深染，大小形态不一;②染色质增多、粗大;③核浆比例增大;④核分裂增多;⑤细胞极性紊乱至消失。根据细胞异型程度及上皮累及范围，宫颈不典型增生又分为轻、中、重三度(或三级)。

　　(1)轻度不典型增生(或称Ⅰ级)：细胞异型性轻，异常增生的细胞仅限于上皮层的下1/3，中、表层细胞正常。

　　(2)中度不典型增生(或称Ⅱ级)：细胞异型性明显，异常增生的细胞限于上皮层的下2/3，未累及表层。

　　(3)重度不典型增生(或称Ⅲ级)：细胞异型性显著，异常增生的细胞占据上皮内2/3以上或达全层。

　　2.宫颈湿疣 组织学上分3类：①外生型，镜下呈乳头状生长;②内生型，上皮向间质内生长;③扁平型，最为常见，缺乏上述二型的特点，但细胞具有不典型改变，易误认为CIN。

　　Meisels等曾首先描述的主要镜下特点为：

　　(1)上皮中表层出现挖空细胞，细胞增大，核呈现异型性，可见双核或多核，核周胞浆中有不规则的空晕区域，而外周的胞浆致密。

　　(2)棘细胞增生。

　　(3)表层可见过度角化或不全角化细胞。

　　(4)间质乳头状增生向表面突起。其中挖空细胞是HPVI最典型的表现。1981年该作者又指出挖空细胞是湿疣和不典型增生的主要鉴别点，并详细描述挖空细胞的组织学表现。

　　3.宫颈原位癌

　　(1)宫颈原位鳞癌的基本特点：癌细胞仅限于上皮内，基底膜完整，无间质浸润。病理特征为：①细胞排列紊乱，无极性;②细胞核大，核浆比例增大;③核异型性大，染色深浅不一;④异常核分裂象多见，在上皮各层均可发现。

　　(2)根据发生部位形成3类不同的细胞类型：①大细胞角化型;②大细胞非角化型;③小细胞型。原位癌累及腺体十分常见，仍具有基底膜完整而无间质浸润的特点。原位癌累及腺体是指不典型增生的鳞状上皮细胞向基底部伸展，累及宫颈管黏膜中的腺体颈部，肿瘤边界清晰，周围间质无炎性反应，并可见残留的高柱状腺管上皮。如累及的腺体明显膨大、变形或互相融合、细胞分化不良时易发生浸润，应予重视，需与镜下浸润鉴别。

　　(3)由Friedll和Mckay描述的原位腺癌的病理特征为：

　　①常发生于颈管下段移行带附近。

　　②也可局限于一个宫颈管黏膜息肉内。

　　③可累及成组的腺体结构或单个腺体，呈芽状生长入间质，使腺体呈筛状改变，由上皮细胞构成的乳头亦可穿入腺体内或突出于颈管表面，但并非浸润。

　　④原位腺癌由假复层柱状上皮构成(舒仪经等，1995)。

　　4.CIN分级

　　(1)CIN根据细胞的异型程度也分为三个级别：

　　①CINⅠ级：相当于极轻度和轻度不典型增生。

　　②CINⅡ级：相当于中度不典型增生。

　　③CINⅢ级：相当于重度不典型增生和原位癌。

　　(2)最近有作者提出根据CIN细胞的成熟程度分为三个亚型：①角化型;②非角化型;③小细胞型。认为这一分类将提供一个较完善的使组织病理学和细胞病理学相互联系的形态学基础，并与宫颈癌的致癌机制的设想途径相关(表1)。

　　CINⅠ：上皮成熟，核异常少，有丝分裂少见图1。未分化的细胞限于上皮深层(下1/3)。有丝分裂象可见，但不多，HPV感染的细胞病理变化在全层上皮均可观察到。

　　CINⅡ：不典型增生的细胞变化主要在上皮下的1/2或1/3，核异常比CINⅠ明显见图2。上皮下1/2可见到核分裂象。

　　CINⅢ：上皮分化和分层可以缺乏或仅在上皮表层的1/4出现并伴有许多核分裂象(图3，4)，核异常可遍布上皮全层，许多核分裂象有异常。

　　细胞学者、病理学者和阴道镜学者互相沟通可提高三个级别CIN的报告水准。尤其有助于鉴别轻度CIN。

　　CIN一般无明显症状和体征，部分有白带增多、白带带血、接触性出血及宫颈肥大、充血、糜烂、息肉等慢性宫颈炎的表现，正常宫颈也占相当比例(10%～50%)，故单凭肉眼观察无法诊断CIN，见表2。多数文献报道约半数原位癌患者无临床症状。舒仪经(1995)统计172例原位癌，仅5.2%有接触性出血，12.2%有少量的不规则出血，其余无症状。李楠等(2001)统计150例CIN中，白带增多和接触性出血者分别占26.0%和20.7%，无症状者占38.0%。

　　由于CIN常缺乏典型的临床表现，根据临床检查难以诊断CIN，目前趋于借助多种辅助诊断方法的联合使用，但最后确诊须靠病理检查。宫颈细胞学涂片+宫颈多点活检(碘染、肉眼观察VIA或阴道镜下)+颈管刮术已成为CIN和早期宫颈癌普遍采用的综合早诊方法，近年来早诊技术方面有较大进展。

    宫颈上皮内瘤变食疗方(仅供参考)

　　1、黄芪12克、当归15克、党参9克、白术9克、天冬9克、茯苓9克、淮山9克、白芍6克、川芎6克、甘草5克。水煎服，每天一剂。主治宫颈癌气不足者。

　　2、土茯苓30克、蒲公英30克、茯苓25克、茵陈25克、白术15克、当归9克、白芍9克、柴胡4.5克、泽泻9克。水煎服，每天一剂。苦参60克、蛇床子30克、野菊

　　宫颈上皮内瘤变应与正常化生及亚临床湿疣鉴别。

　　CIN经巴氏宫颈细胞学涂片染色可在显微镜下进行鉴别。在细胞学制片中观察单个细胞的改变进行CIN诊断和分级。组织学诊断还可观察到整个组织的其他特征，细胞学评价CIN基于细胞核和细胞质的改变，经常很难判断(图5)。

　　所有不典型增生细胞核不同程度增大和形态多样是公认的。另一个主要的特点是核深染，核染色体分布不均形成团块状，有丝分裂象和核仁较少见。表层或中层细胞出现异常核仁多为低度CIN，而附基底层和基底层核仁异常则为高度CIN。胞浆量和核大小的关系(核浆比例)是评价CIN级别的最重要依据之一。核浆比例增高，CIN级别越高。同一张细胞学涂片中经常出现各种变化的细胞，包括有诊断争议的细胞，需有经验的细胞学专家鉴别。

　　不典型增生原位癌常与浸润癌并存。

　　近20年来,由于薄层液基细胞学技术、子宫颈细胞学Bethesda (TBS)报告系统及杂交捕获(HCII)检测人乳头状瘤病毒(HPV)等先进方法的引入,使宫颈上皮内瘤变的诊断水平有了很大提高.在诊断上,一个基本要点就是要遵循"三阶梯"模式,即按照宫颈细胞学筛查和HPV检测(必要时)-阴道镜检查-宫颈活检/颈管诊刮(ECC)的步骤进行诊断.在治疗上也应遵循个体化原则.宫颈上皮内瘤变的处理包括了观察随诊、冷冻、激光、电凝、环形电切术、宫颈锥切术、子宫切除以及药物、光动力学治疗等诸多方法,如何规范合理地选择治疗是临床上既常见,又非常重要的问题.治疗方法的选择要根据病变的级别、病变范围、患者年龄、婚育状况、随诊条件以及技术设备等因素综合考虑.不管采用何种方法进行治疗,一定要对患者进行严密随访.

　　预后：

　　Richart曾指出CIN的异型程度越高、累及上皮厚度越深，发展为浸润癌的可能性越大，反之级别低的CIN逆转到正常的机会越多。CIN有三种转归：①消退(或逆转);②持续不变(或病情稳定);③进展(或癌变)。

　　1.CIN转归相关因素

　　(1)HPV型别：有研究提示HPV型别是CIN转归的相关因素(Richart等，1987)。持续高危HPV感染发生宫颈癌的危险性增加250倍。Campion等(1986)对100例CINⅠ级随诊2年余，高危HPV 16，18型阳性者，56%进展为CIN Ⅲ级，而低危HPV6型阳性者，仅20%有进展。

　　(2)CIN程度：随CIN级别的增高，发展到浸润癌的几率增加，大体上CIN有15%可发展为宫颈癌，其中CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ级发展到癌的危险性分别为15%、30%和45%见表7。Mill等(1992)报道CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ级进展到浸润癌的危险性分别为正常妇女的4倍、14.5倍和46.5倍。

　　(3)年龄：随年龄增长，CIN病变的逆转率下降。Mill等发现35～39岁CIN患者的总逆转率为77%，40岁以上则为61%。

　　(4)其他：如CIN的干预治疗、随诊时间等。

　　2.关于SPI的转归 多数学者认为SPI具有与CIN相似的临床和生物学特性，目前对SPI的转归虽有争议，但20世纪80年代以来的几组报道提示HPV也有三种转归，且与HPV的型别有关。Rome和Chanan等(1987)报告259例未治疗的SPI，随诊18个月，其中16%有进展，39%持续不变，45%消退。Syrjanen等(1987)报道宫颈细胞学诊断HPVⅠ的513例中，25%进展为CIN，60%持续不变，14%消退。

　　3.宫颈原位癌的转归 多数认为原位癌可进展为浸润癌，仅少数自然消退或经活检后消失，也有作者认为原位癌不会自然消退。Mcindoe等(1984)报道300例未治疗的原位癌，随访10～20年，转浸润癌率分别为18%和36%。杨学场等(1992)观察了69例拒绝治疗的原位癌患者，其中26%在平均5.2年内发展为浸润癌。

　　预防：有些学者认为不需特殊治疗，可随访观察，因为低的HPV感染而致的阴道镜下所见的轻度病灶，其恶变的机会较小。有些认为应进行治疗，因为少部分CINⅠ为高危型HPV感染.