疾病名：丙型病毒性肝炎 所属部位：腹部

就诊科室：消化内科,内科

症状检查：丁醇提取碘（BEI）,蛋白结合碘（PBI）,抗平滑肌抗体（ASMA）,尿胆原（URO）,尿胆红素（BIL）,尿胆素,脂蛋白电泳(SLE,LPE,LE),血清总蛋白（TP,TP0）,血清白蛋白与球蛋白比值（A/G）,血清前白蛋白（PA）

　　(一)病因

　　传播途径类似乙型肝炎，但由于体液中HCV含量较少，且为RNA病毒，外界抵抗力较低，其传播方式较乙型肝炎局限，传染力也较乙肝病毒为弱。主要通过肠道外途径传播。

　　(1)输血及血制品传播：曾是最主要的传播途径，在20世纪80年代后期至90年代中期，输血后肝炎70%以上是丙型肝炎。随着筛查方法的改善，此传播方式已得到明显控制，但抗HCV阴性的HCV携带

　　供血员尚不能筛除，输血仍有传播丙型肝炎的可能，特别是反复输血、血制品者。

　　(2)注射、针刺、器官移植、血液透析传播：国内报道80%以上静脉毒瘾者为抗HCV阳性。血液透析者及骨髓移植者亦是高危人群。

　　(3)生活密切接触传播：散发的HCV感染者中约40%无明显的输血及血制品、注射史，称为社区获得性，其中的大部分由生活密切接触传播。

　　(4)性传播：精液和唾液中存在HCV，性接触传播不容忽视。多个性伴侣及同性恋者属高危人群。

　　(5)母婴传播：母亲为HCV感染者的婴儿，感染HCV的几率约10%。

　　急性丙肝丙肝慢性率达50%左右。急性丙肝主要分2型：

　　(1)急性黄疸型丙肝：丙肝起病相对较缓，仅部分丙肝患者有发热症状。少数丙肝症状以头痛、发热、四肢酸痛等为主，类似感冒。此型丙肝症状主要有全身乏力、食欲减退、恶心、呕吐、厌油、腹胀、肝区痛、尿色加深等，肝功能改变主要为ALT升高。随着病情发展，丙肝患者自觉症状好转，发热消退，但随后出现黄疸症状。部分丙肝患者可有一过性粪色变浅、皮肤搔痒、心动徐缓等梗阻性黄疸表现。体征伴有肝大、压痛及叩痛，部分病例有轻度脾大。肝功能检查ALT和胆红素升高，尿胆红素阳性。病情持续发展，丙肝症状逐渐消失，黄疸消退，肝、脾回缩，肝功能逐渐恢复正常。

　　(2)急性无黄疸型丙肝：此型丙肝除无黄疸外，其他临床表现与黄疸型丙肝相似。相比之下，黄疸型起病更隐匿，丙肝症状轻，主要为全身乏力，食欲下降，恶心、腹胀，肝区痛，肝大，有轻压痛及叩痛等。有些丙肝病例无明显症状，易被忽视。实际上无黄疸型丙肝发病率远高于黄疸型丙肝，无黄疸型占2/3之上。急性丙肝症状同样比急性甲肝和乙肝症状轻微，甚至无明显症状。多数丙肝病例无发热，血清ALT呈轻中度升高即使是急性黄疸型病例，血清总胆红素一般不超过52umol/L。

　　(二)发病原因

　　HCV是经血源性传播的一类肝炎病毒。1989年美国的Chiron公司应用分子克隆技术率先将(HCV) cDNA克隆成功。HCV是用分子生物学技术发现的第一个人类病毒。HCV属披膜病毒科，其生物性状，基因结构与黄病毒、瘟病毒近似。目前已确认HCV为含有脂质外壳的球形颗粒，直径30～60nm。HCV基因组是一长的正链、单股RNA，长约9.5Kb。HCV基因组有一大的编码3010或3011个氨基酸的多元蛋白的开放阅读框架(ORF)。编码的多元蛋白体与黄病毒有明显的共同结构：含结构蛋白(包括核心蛋白和包膜蛋白)和非结构蛋白(NS1-NS5)。

　　HCV是RNA病毒，较易变异，不同地区的分离株只有68.1%～91.8%的核苷酸相同，根据HCV的基因序列差异可分成不同的基因型。目前HCV基因分型尚无统一标准、统一方法。Okamoto将HCV分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个基因型，按其分型，大部分北美、欧洲HCV株属Ⅰ型。日本主要为Ⅱ型，亦有Ⅲ型及Ⅳ型。我国据王宇报道，北方城市以Ⅱ、Ⅲ型为主，南方城市则90%以上为Ⅱ型。

　　(三)发病机制

　　1.HCV感染的直接致病作用 许多研究显示HCV感染者肝组织炎症严重程度与其病毒血症有关。慢性丙型肝炎患者肝组织炎症严重程度与肝细胞内HCV RNA水平的相关性比其与血清HCV RNA水平的相关性更强。使用干扰素治疗后，随血清中HCV RNA含量的减少，其血清中ALT水平也逐渐下降，以上结果提示HCV可能存在直接致病作用。然而，免疫组化研究未能充分证明肝组织HCV抗原的表达与肝病炎症活动有关。Groff等研究发现，肝细胞HCV抗原的存在并不表示肝细胞内一定存在。HCV颗粒，肝病炎症活动不一定与肝细胞HCV抗原表达有关，而肝组织炎症与肝细胞内HCV病毒颗粒的存在相关，也说明HCV具有直接细胞致病作用。HCV的直接致病作用推测可能与HCV在肝细胞内复制，引起肝细胞结构和功能改变，或干扰肝细胞内蛋白合成造成肝细胞变性和坏死有关，HCV无症状携带状态的存在，似乎暗示HCV无直接致病作用。但最近报告绝大多数ALT持续正常的“慢性HCV携带者”肝组织存在不同程度的病变和炎症，其肝组织炎症损伤程度与HCV复制水平有关，说明无症状携带状态较少见，并进一步支持HCV具有直接致病作用。

　　2.细胞介导的免疫性损伤可能是HCV致肝脏病变的主要原因 丙型肝炎肝组织病理学的重要特征之一是汇管区淋巴细胞集聚，有时可形成淋巴滤泡，对比研究认为较乙型肝炎明显，淋巴细胞浸润无疑与免疫反应有关。一些学者证明慢性丙型肝炎中浸润的淋巴细胞主要是CD8+胞，其中许多有活动性表位(epitope)，显示为激活状态。电镜下观察到淋巴细胞与肝细胞密切接触，提示它对肝细胞的毒性损伤。Mondelli等体外试验证实慢性非甲非乙型肝炎的细胞毒性T细胞对自体肝细胞的毒性增高。在慢性丙型肝炎，细胞毒作用主要由T细胞所致。相反，在自身免疫性肝炎患者，免疫效应细胞仅限于非T淋巴细胞。慢性HBV感染中，非T和T淋巴细胞都参与肝细胞损伤作用。HCV特异抗原能激活CD8+和CD56+细胞，提示CD56+细胞在慢性丙型肝炎发病机制中也起重要作用。慢性丙型肝炎患者肝内T细胞能识别HCV的C蛋白、E1和E2/NS1蛋白的多个抗原决定簇，这种识别受HLA-I类限制，也说明Tc细胞在慢性丙型肝炎发病机制中起一定作用。另有研究表明，绝大多数慢性HCV感染者外周血和肝组织内受HLA-Ⅱ类分子限制的CD4+细胞(TH-1细胞)能攻击HCV特异的免疫抗原决定簇，CD4+细胞对HCV核心抗原的反应与肝脏炎症活动有关，TH-1细胞在慢性丙型肝炎中起关键作用。HCV特异的TH细胞表面抗原决定簇能增强Tc细胞对HCV抗原的特异反应，提示TH细胞能协助和增强Tc细胞攻击破坏HCV感染的肝细胞。

　　HCV RNA的E1、E2/NS为高变区，在体内很容易发生变异，并可导致HCV感染者肝细胞膜的靶抗原(E1、E2/NS蛋白)决定簇的改变，Tc细胞就会再次识别新出现的抗原决定簇，并攻击破坏肝细胞，这就是HCV RNA变异率越高，其肝组织炎症越严重的原因。也说明免疫介导机制在慢性HCV感染者肝细胞损伤中起重要作用。

　　3.自身免疫HCV感染者常伴有以下特征 ①非特异性免疫障碍，例如混合性冷凝球蛋白血症、干燥综合征和甲状腺炎等;②血清中可检出非特异性自身抗体，如类风湿因子、抗核抗体和抗平滑肌抗体;③部分Ⅱ型自身免疫性肝炎[抗肝肾微粒体Ⅰ型抗体(抗C-LKM-1抗体)阳性]可出现抗-HCV阳性;④可出现抗-GOR;⑤肝脏组织学改变与自身免疫性肝病相似，故人们推测HCV感染的发病机制可能有自身免疫因素参与。但抗-HCV、抗-LKM-1和抗-GOR三者的关系，及其致病意义等均有待进一步研究。

　　4.细胞凋亡在丙型肝炎发病机制中的意义细胞凋亡是由细胞膜表面的Fas抗原所介导、Hiramats等证实Fas抗原在正常肝脏组织内无表达而在HCV感染时，Fas抗原多见于伴活动性病变的肝组织，特别是门汇区周围。HCV感染者Fas抗原的表达与肝组织坏死及炎症程度、肝细胞HCV核心抗原的表达密切相关。说明Fas介导的细胞凋亡是HCV感染肝细胞死亡的形式之一。

　　HCV感染的发病机制是复杂的，许多因素及其相互关系尚有待进一步研究和阐明。

　　与其他类型肝炎相比，丙型肝炎具有其特征性病理改变，主要有以下几点：①汇管区淋巴细胞团状集聚和Poulsen-Christoffersen型胆管炎(胆管上皮细胞变性，周围有大量淋巴细胞浸润)是其重要特征，具诊断价值。②早期病例可见血窦炎性细胞浸润，但不波及窦周围的肝细胞是其区别急性乙型肝炎的重要所在。③肝细胞坏死较轻，范围比较局限，而且出现较晚。④窦周及肝细胞间隙纤维化较乙型肝炎更为明显，并且出现较早，这可能是更易发展为肝硬化的原因之一。⑤肝细胞脂肪变性多见，脂肪空泡可为大泡性或小泡性。⑥肝细胞嗜酸性变呈片状，出现于非炎性反应区。

　　慢性丙肝急性丙肝病程超过半年，或原有丙肝病毒携带史而再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者。发病不明确或虽无肝炎病史，但根据组织学和影像学检查符合慢性丙肝表现者。

　　慢性丙肝症状可出现不同程度的乏力、头晕、食欲有所减退、厌油、尿黄、肝区不适、睡眠不佳、可有肝大和轻度触痛触痛，可有轻度脾大。部分慢性丙肝病例无明显症状和体征。严重时丙肝症状明显，如乏力、纳差、腹胀、尿黄、便溏等，常伴肝病面容、肝掌、痴、脾大，ALT和/或天门冬氨酸氨酶(AST)反复或持续升高，白蛋白降低或A/G比值异常、丙种球蛋白明显升高。

　　【临床表现】

　　1. 输血后丙型肝炎潜伏期2～26周，平均7.4周。散发性丙型肝炎潜伏期待定。一般临床经过较轻，亚临床型较多见，重型肝炎较少。与乙型肝炎相比，ALT、胆红素平均值较低，黄疸持续时间较短，病情较轻、发热少见。常见症状有乏力、食欲减退、大多数无黄疸、单项ALT升高，有持续或反复异常的特点，但转为慢性肝炎的比例较乙型肝炎高(40%～50%)，无黄疸型较黄疸一草坪晚易慢性化。其余于6月内痊愈呈自限性过程。慢性丙型肝炎大多表现ATL反复异常、AST也升高、蛋白代谢较快出现异常，而体征如蜘蛛痣、肝掌、脾肿大等不如乙型肝炎明显。

　　丙型肝炎病毒感染较乙型肝炎病毒感染更易慢性化。约40%～50%丙型肝炎病毒感染发展成为慢性肝炎，25%发展成为肝硬化，余为自限性经过。急性丙型肝炎发展成慢性者多为无黄疸型，ALT长期波动不降，血清抗-HCV持续高滴度阳性。因此，临床上应注意观察ALT及抗-HCV的变化。

　　大多数一般丙型肝炎临床表现较轻，但也有重型肝炎的发生。根据发生的背景和频率不同，有HBV、HAV、HCV、HDV和HEV五种肝炎病毒，均可引起重型肝炎。欧美统计资料表明，急性、亚急性重型肝炎的病因以HBV居多，日本则以HCV居多。推测其原因可能是日本人群HCV感染率远高于欧美，其次是欧美的HCV基因型与日本的不同。我国尚无详尽资料，多数报道以HBV居多，HCV致重型肝炎中又以慢性乙型肝炎合并HCV感染者居多。

　　2.病毒血症的模式，对输血后丙型肝炎患者的随访研究表明，HCV血症有如下几种模式：

　　(1)急性自限性肝炎伴持续性病毒血症。

　　(2)急性自限性肝炎伴暂时性病毒血症。

　　(3)持续性病毒血症但不发生肝炎，呈HCV无症状携带者。

　　(4)慢性丙型肝炎伴间歇性病毒血症。

　　(5)慢性丙型肝炎伴持续性病毒血症。

　　3.HBV与HCV重叠感染 ，由于HBV与HCV有相似的传播途径，因此有可能同时感染这两种病毒，但更多见的是在HBV持续性感染的基础上又感染了HCV。解放军302医院发现，在HBsAg阳性慢性肝病患者血清中抗-HCV阳性率在轻型慢性肝炎(慢迁肝)为0(0/14);慢性活动型肝炎为24.24%(8/33);慢性重型肝炎为33.33%(3/9)。显示随乙型肝炎的进展和演变而阳性率增高，推测其原因可能是慢性乙型肝炎的进展过程中，接受输血等医源性感染的机会增多的缘故。另一方面，也有报告指出，HBV/HCV重叠感染的重型肝炎与单纯HBV感染的重型肝炎，二组的胆红素、AST/ALT及病死率比较，有明显的差异。说明重叠感染组的肝细胞坏死远较单纯HBV感染的重型肝炎严重。

　　有人观察HBV和HCV重叠感染病例的HBV DNA和HCV RNA同时阳性的只占19%，大部是HCV RNA或HBV DNA单项阳性，另外HCV RNA阳性者中几乎都是e抗原阴性病例，提示病毒重叠感染的发生增殖干扰现象。

　　4.HCV感染与肝细胞性肝癌(HCC) HCV感染与HCC的关系日益受到重视，从HCV感染发展到HCC平均约25年，也可不通过肝硬化而直接由慢性肝炎发展而来。各国HCC的抗-HCV检出率报告不一，我国初步报告为10.96%～59%。由于HCV具有广泛的异质性，HCC的发生与不同基因型的HCV感染有一定的关系。日本和美国HCV流行情况基本相似，但在日本与HCV相关的HCC较多，而在美国较少。研究结果表明，Ⅱ型HCV具有复制水平较高及干扰素治疗反应差的特点，在造成肝病进行性发展和癌变过程中可能起着重要的作用，也为研究HCV致HCC机制提供了分子流行病学依据。

　　HCV致癌机制与HBV有所不同，已有研究表明HCV不像HBV能整合到肝细胞DNA中去。有报告认为HBV与HCV的双重感染似可增加肝细胞癌的发生几率，故应注意HCV与HBV共同致癌的作用。

　　5.HCV感染与自身免疫性肝炎(AIH) 一般依自身抗体不同将自身免疫性肝炎分为四型，其中Ⅱ型AIH指抗核抗体阴性而抗-LKM-I阳性者。最近研究将Ⅱ型AIH分为两个亚型：Ⅱa型AIH：年轻人多见，女性为主，有家族性自身免疫性疾病，免疫抑制剂治疗效果好，与HCV感染无关。Ⅱb型AIH：多为老年，男性，无家族性自身免疫性疾病，抗病毒治疗优于免疫抑制剂，与HCV感染相关，抗-HCV阳性，抗-GOR阳性，此类患者必要时应查HCV RNA。

　　【诊断】

　　1.流行病学史 密切接触史(急性肝炎病人与污染物品)及输血或血制品注射史等对诊断有一定参考价值。

　　2.实验室检测

　　(1)酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清抗-HCV：利用体外的各种HCV重组蛋白，已建立多种抗-HCV检测，第一代ELISA为5-1-1和C-100作抗原，第二代ELISA增加了C22和C33蛋白，其灵敏度较第一代提高10%～30%，一般抗-C22出现最早，也最为常见。C22免疫原性较好，对急性输血后丙型肝炎检测表明，潜伏期和急性期早期抗-HCV阴性，于ALT升高后2～52周抗-HCV阳转。目前已建立第三代ELISA检测抗-HCV，该试剂增加了NS5蛋白，较第二代ELISA更为灵敏。

　　由于IgG抗体出现较晚，甚至HCV感染后1年才出现阳性，亦不能估计病毒复制状态，因此Quiroga等于1991年检测IgM抗-HCV，以后相继亦有报告。目前认为，IgM抗-HCV在急性肝炎的检出率比IgG抗体略有提高(IgM抗-HCV为64%，IgG抗-HCV为57%)。在自限性经过病例中，IgM抗-HCV消失，而在慢性化病例仍阳性，提示IgM抗-HCV可作为演变为慢性的指标，对指导抗病毒治疗有一定的价值。

　　(2)重组免疫印迹法(RIBA)检测HCV抗体：第一代ELISA法建立不久，为排除ELISA检测抗-C100假阳性，Chiron公司提供了确证试验用的免疫印迹试验，也称第一代RIBA，RIBA的特异性较ELISA法有所提高，但敏感性却明显下降。目前已建立了第二代、第三代RIBA，其阳性率较第一代RIBA明显提高。

　　(3)HCV抗原的检测：Krawczynski等从感染HCV的黑猩猩或病人血清中提取IgG组分，用异硫氰酸荧光素标记后作为探针，用直接免疫荧光法检测肝组织内HCV抗原。作者检测4只急性和3只慢性丙型肝炎黑猩猩肝组织，HCV抗原均为阳性。用阻断试验和吸附试验证明，肝细胞内HCV抗原与HCV引起的病毒性肝炎有关。该抗原是HCV感染的一种特异性形态标志，可作为HCV感染的实验室诊断方法之一。此外还可用免疫组化ABC法检测肝组织内HCV抗原。

　　(4)HCV RNA的检测：HCV感染时，血清中病毒含量极低，用常规的分子杂交技术难以检测出HCV RNA，PCR技术是目前分子生物学领域中灵敏度最高的一项检测技术，已用于HCV RNA的检测。该法是判断HCV感染有无传染性的最可靠指标，特异性好，敏感性高，有利于HCV感染的早期诊断及评估疗效。但亦应注意由于敏感性高，操作过程复杂，易污染而致假阳性的可能。

　　3.肝活体组织检查光镜和电镜检查，有一定的参考价值。

　　病毒性肝炎的食疗：

　　虎杖甘草粥

　　【组成】虎杖20克，甘草10克，大米10克。

　　【制作用法】先将虎杖、甘草洗净，浸入600毫升水中约1小时后，入砂锅中放火上煎取水500毫升，去虎杖、甘草，加入淘洗干净的米，用慢火炖成粥，放冷食用。

　　【功效】具有清热解毒，利湿退黄，补益脾胃的作用，适用于病毒性肝炎急性期伴有黄疸者。

　　黑

　　本病应与中毒性肝炎、胆囊炎、传染性单核细胞增多症、钩端螺旋体病、流行性出血热、脂肪肝、阿米巴肝病等引起的血清转氨酶或血清胆红素升高者相鉴别。淤胆型肝炎应与肝外梗阻性黄疸(如胰头癌、胆石症等)相鉴别。

　　常见并发症有关节炎(12%～27%)，肾小球肾炎(26.5%)，结节性多动脉炎等。应用直接免疫荧光法及电镜检查，发现关节滑膜上有HBV颗粒。血清HBsAg持续阳性的膜性肾小球肾炎患者，肾活检肾小球组织中曾发现有HBcAg沉积。本院对180例肾小球肾炎患者作肾穿刺检查，发现肾内有HBcAg沉积者33例(18.3%)。并发结节性多动脉炎者的病变血管壁上可见HBcAg、IgG、IgM、C3等组成的免疫复合物沉积。少见的并发症有糖尿病、脂肪肝、再生障碍性贫血、多发性神经炎、胸膜炎、心肌炎及心包炎等，其中尤以糖尿病和脂肪肝值得重视。少数患者可后遗肝炎后高胆红素血症。

　　【预防】

　　1.对献血员进行抗HCV筛查是目前降低输血后丙型肝炎的重要措施。

　　2.管理传染源

　　按肝炎型别隔患者，采用一次性医疗用品;宣传丙型肝炎防治知识，遵守消毒隔离制度。

　　3.切断传播途径

　　医疗器械一用一消毒，采用1次性医疗用品;严格掌握输血、血浆、血制品的适应症;保证血液及血制品质量。

　　4.保护易感人群

　　有报告用免疫球蛋白预防丙型肝炎有效，用法为0.06ml/kg，肌肉注射。最终控制本病要依靠疫苗预防，HCV分子克隆成功，为本病的疫苗预防提供了条件。